TKIC论坛 | 共论TK补充治疗在AIS治疗中的价值及前景

TKIC论坛 | 共论TK补充治疗在AIS治疗中的价值及前景组织激肽释放酶 TK 作为多种心脑血管相关疾病的内源性保护因子 在相关疾病的病理生理改变中产生重要作用 成为多种疾病的干预治疗药物研发的靶点 近 10 余年 越来越多的研究发现 TK 成为 AIS 发生 发展的生物标记物所带来的学术价值 以及对多种血管

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组织激肽释放酶(TK)作为多种心脑血管相关疾病的内源性保护因子,在相关疾病的病理生理改变中产生重要作用,成为多种疾病的干预治疗药物研发的靶点。近10余年,越来越多的研究发现TK成为AIS发生、发展的生物标记物所带来的学术价值,以及对多种血管相关疾病的潜在价值。


为了共同学习和探讨,推动理论和临床应用的创新和发展,2023年2月25日,由《中华神经科杂志》主办的TK理论与临床创新中国论坛Tissue Kallikrein Theory and Clinical Innovation China Conference(TKIC)在北京、上海、广州等全国22个城市共同召开。本次论坛共邀90余位专家出席,参与致辞、授课,线下共计1000余人参会,各大会场分别进行了精彩纷呈的学术报告与热烈的交流讨论,医脉通也对本次大会进行了全程直播。

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尤瑞克林作为神经内科领域首个上市的组织型激肽释放酶,上市
18
余年已在中国
AIS
治疗方面积累了大量证据,并积累了
1000
篇以上的相关研究结果,切实为
AIS
的治疗带来了有益的帮助。
其疗效和安全性得到广泛验证,上市至今每年有近百万患者因此获益。
上药天普公司计划未来将不断拓展,引入神经内科领域新品种药物,为临床医生和患者提供更多治疗选择。


会议伊始,大会主席发表致辞表示,TK上市至今已十八余年,大家对其已有一定的了解。随着对TK和AIS的研究不断深入,人们发现在AIS领域有许多与TK相关的理论和临床新进展,国内外对其关注和相关交流日益密切。希望此次会议能帮助各位同道深入学习TK相关机制和临床应用,取得更多收获。

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缺血性卒中治疗的新进展

全球缺血性卒中负担严重,卒中依旧是全球第二大死亡原因,2019年新发病例中约有72%是缺血性卒中。
缺血性卒中复发风险高,个体化差异大,亟需找到风险预测因子。
近年来一些具有影响力的研究发现,TK、γ’纤维蛋白原、高敏肌钙蛋白可能与缺血性卒中风险有关。
2022年在国际期刊J Inflamm Res上发表的一项基于中国社区的横断面研究结果显示,TK水与缺血性卒中风险呈负相关。
该研究提示,TK可作为预测缺血性卒中风险的一个有前景的生物标志物。
在缺血性卒中治疗方面,目前主要局限于血管再通治疗,但血管再通治疗依旧在一定程度上受限于时间窗等因素。免疫原性葡激酶是一种经过修饰的重组葡激酶,具有低免疫原性、高溶栓活性和纤维蛋白选择性的特点。或可成为AIS患者时间窗内溶栓新选择。替奈普酶作为溶栓治疗的另一选择,其最佳剂量仍在探索中。
TK补充治疗是AIS治疗的新热点,
在澳大利亚
12个中心展开的一项研究(ReMEDy研究)探索了DM199(重组TK)治疗AIS的安全性和耐受性。其Ⅱ期临床研究结果表明,DM199可提高AIS患者22%的极好结局,降低12%的死亡率,复发率仅2.2%。国内一项大规模研究(RESK研究)在探索TK治疗AIS患者的安全性及疗效方面也获得积极结果:74.4%的经治患者90天mRS提示预后良好,90天累积复发率仅为2.5%,与ReMEDy研究结果相当。

组织型激肽释放酶与缺血性卒中再认识


在一项TK与卒中相关性的5年随访研究中发现,TK水平与AIS的新发和复发呈显著相关性:
血浆TK水平与首次卒中风险呈负相关;
更高的血浆TK水平预示着更长的无事件生存时间;
TK水平可能是缺血性卒中的独立危险因素,可作为卒中复发的重要预测因子。
在TK与AIS治疗关系方面,有研究发现,上调TK水平可以促进缺血性卒中运动功能的恢复;外源性TK治疗可显著降低支架内再狭窄(ISR)发生率,改善术后患者的临床结局。
TK参与AIS发病后多个环节,可快速增加缺血区灌注,减轻缺血损伤。这些作用的实现主要体现在TK能促进侧支循环建立、改善神经血管耦合。TK正是通过这些机制,改善神经功能恶化,实现临床获益。例如研究发现,TK联合静脉溶栓可显著降低AIS患者NIHSS评分,促进患者神经功能恢复,改善患者预后;联合血管内机械取栓可降低AIS患者病死率、致残率,且具有较高的安全性。

DM199用于治疗卒中的研发进展

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来自
英国布里斯托大学的Paolo Madeddu

授也谈到了卒中的现状——卒中拥有患者医疗需求远未得到满足的庞大市场,高达80%的AIS患者无治疗选择。
在简单介绍了
使用TK治疗心血管疾病的原理之后,Paolo教授描述了为何使用重组TK,即DM199。
首先重组蛋白具有无污染物干扰、无生物危害性、可再生起始物料、批量可扩展、产品供应稳定和可避免疾病传播风险的诸多优点。
之后Paolo教授详细介绍了ReMEDy试验。ReMEDyⅡ期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究,这一试验设计也正是基于尤瑞克林的临床用药经验。研究结果表明,DM199在未接受过机械取栓(MT)或组织型纤溶酶原激活剂(tPA)预治疗的患者中具有明确的有效性信号,可完全或几乎完全令康复的患者恢复正常生活,降低了医疗保健系统的成本,并且在整个研究期间内缺血性卒中复发减少。
Paolo教授表示,无论是重组TK还是TK均可改善内皮健康,该机制有助于AIS恢复和预防卒中复发。TK可以增加卒中后侧支循环血流量,加快卒中发生后侧支循环的产生。因此,重组TK、TK或可成为解决治疗AIS药物选择缺乏问题的有效方法,并将TK的应用总结为:the unique opportunity to address AIS market(解决卒中市场独有的机遇)

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在精彩的主题演讲结束后,主会场专家与其他分会场的专家们进行了多地连线,围绕TK补充治疗对AIS患者带来的临床价值,以及对未来的临床应用和科研带来的新思路等方向进行了充分讨论。

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本次会议内容使各位同道对于TK有了更深入的认识,对其机制也有了更进一步的了解,通过Paolo教授对重组TK的临床研究进展汇报,以及与会专家们的热烈讨论和精彩发言,大家对于TK的临床应用价值和未来应用前景有了更明确的了解,同时,也期待着未来有更多的关于TK的基础及临床研究,继续挖掘TK治疗的潜力。相信在不久的将来,TK补充治疗会成为一种疗法,造福更多AIS患者!


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