抗体：皮下药物递送专家Halozyme，加倍押注Royalty策略

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在传统模式下，药物开发常常是“以产品为中心”，然而对疾病最有切身体验的往往是患者，“以患者为中心”在这几年成为了医药行业里频繁提到的关键词。以患者为中心的药物开发与设计不仅需要考虑药物的疗效、安全性，还需要考虑如何来改善患者的治疗体验，提高患者对治疗的依从性，从而在整体上改善治疗结果，为患者带来福祉。因此，一些创新的技术和方法越来越受到追捧。

Halozyme Therapeutics是一家生物制药技术平台型公司，提供创新和颠覆性解决方案。该公司成立于1998年，总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥，2007年登陆纳斯达克。目前，Halozyme的业务围绕其专有的重组人透明质酸酶（rHuPH20）以及一种创新的皮下给药技术ENHAZE®展开。该技术能够快速提高注射剂量并保证生物利用度、延长给药间隔以减少治疗负担，并且已被证明能够在一次注射中结合两种治疗性抗体，以及开发新的复合制剂产品。通过技术授权与合作开发，Halozyme在药物开发的关键方面为生物制药公司提供支持，并改善患者的治疗体验和结果，其合作伙伴包括罗氏、强生、百时美施贵宝等。

9.6亿美元收购，巩固药物递送领先地位

2022年4月13日，Halozyme Therapeutics（NASDAQ:HALO）和Antares Pharma（NASDAQ:ATRS）宣布，两家公司已达成最终协议，Halozyme将以每股5.60美元的现金收购Antares，较前一日收盘溢价约49%，该交易对Antares的估值约为9.6亿美元。此次收购将使Halozyme获得Antares领先的自动注射器平台以及已商业化的产品组合，进一步巩固该公司在药物递送技术的领先地位。

此次收购也意味着Halozyme在数年的重组过程中迈出了重要的一步，将更加专注于成为一家专业的药物递送技术平台型公司。

3期临床失败，放弃内部管线

其实在2019年时，Halozyme经历了一次大幅的人员调整，成为公司发展路线的一大转折。在此之前，Halozyme一直有两个战略支柱：一方面是药物递送技术许可，另一方面是自身肿瘤药物管线开发。而在2019年11月4日，Halozyme宣布其研究用新药PEGPH20在一项针对胰腺癌的3期HALO-301试验中未能达到主要终点。与单独使用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇相比，PEGPH20与吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇联合治疗组的中位总生存期未能证明有所改善。虽然PEGPH20联合治疗组的反应率更高，但这并没有转化为反应持续时间、无进展生存期或总生存期的改善。（PEGPH20本质上是聚乙二醇化重组人透明质酸酶，作用于肿瘤微环境，用于破坏致密肿瘤组织中的透明质酸，使化疗药物更容易进入。）

消息发出的当天，Halozyme立即宣布停止PEGPH20的开发工作，启动重组以关闭内部肿瘤药物开发业务，减少员工数55%（约160人），将公司的战略重点放在高利润、高增长的ENHANZE®药物递送技术平台上。

不过这次重组并非意外，因为这不是PEGPH20第一次在临床试验中失败，2017年，一项PEGPH20与Folfirinox（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）联合治疗胰腺癌的试验也未取得积极结果。虽然Halozyme曾有雄心要成为一家肿瘤药物开发公司，但该公司的CEO Helen Torley博士曾在2019年6月对外表示，如果公司自研的肿瘤项目无法获批，那么将不再采用两个支柱的发展策略，而HALO-301试验的失败则直接成为了开启重组的转折点。

Halozyme的CEO Helen Torley博士

现在看来，Halozyme的这次重组是十分成功的，该公司在2020年第二季度就实现了扭亏为盈，与当时的预期完全符合。在放弃内部管线后，该季度的研发支出从2019年第二季度的3390万美元降至900万美元，而2020年第二季度的收入从2019年同期的3910万美元跃升至5520万美元，这主要归功于合作伙伴强生和百时美施贵宝为其贡献了总计3230万美元的付款。

核心产品与技术

Halozyme的核心产品与技术平台基于其专有的重组人透明质酸酶（rHuPH20），可对皮肤等组织中的透明质酸进行降解。透明质酸（HA）是由N-乙酰葡糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的双糖单位糖胺聚糖，存在于脊椎动物的大多数组织和体液中，在结缔组织的细胞外基质中含量最多，可能参与各种受体介导的细胞信号转导事件，并在细胞脱离、伤口愈合、细胞迁移、炎症和肿瘤进展等领域发挥作用。在皮肤组织中，HA填充了胶原基质内的间质空间，并作为一个物理屏障，阻止大量液体在皮下空间流动。而重组人透明质酸酶（rHuPH20）可局部、暂时地降解HA，增强药物在组织内的分散度和渗透性，增加药物的生物利用度，以实现从静脉给药到皮下给药的转换和剂量优化，减轻疾病的治疗负担。

2005年2月，该公司开发的Hylenex（重组人透明质酸酶注射剂）获美国FDA批准，可作为佐剂用于增强其他注射药物的分散和吸收，也可作为皮下尿路造影的辅助手段。该产品是目前唯一获得美国FDA批准的重组人透明质酸酶。与Vitrase®（透明质酸酶[羊源]）和Amphadase®（透明质酸酶[牛源]）这类动物来源的透明质酸酶相比，有效降低了免疫源性。

基于重组人透明质酸酶（rHuPH20），Halozyme还开发了ENHANZE®皮下注射技术，可使rHuPH20在皮下组织局部、短暂地降解透明质酸，组织内半衰期小于15分钟。注射部位的透明质酸密度可在几日内恢复正常，因此rHuPH20对皮下空间结构的影响是暂时的、可逆的。该技术在保证给药剂量的同时增强药物的分散和吸收，可用于多种生物制品的皮下给药，如单克隆抗体和其他治疗性大分子，以及小分子和液体。ENHANZE®可将长达数小时的治疗时间缩短到几分钟。

在收购完成Antares Pharma之后，Halozyme还将获得Antares的自动注射器技术和医药产品组合，包括Teva的仿制版EpiPen注射剂、仿制版Forteo注射剂，以及睾酮注射液Xyosted、用于治疗夜尿症的Nocdurna片剂、新近获FDA批准的口服睾酮产品Tlando。

合作伙伴与商业化产品

Halozyme将专有的药物递送技术授权给各类生物制药公司，合作开发一些将ENHANZE®药物递送技术与合作伙伴的专有化合物相结合的产品，帮助其合作伙伴取得全球商业成功。

目前，Halozyme的合作伙伴包括领先的制药和生物技术公司，如罗氏、武田制药子公司Baxalta、辉瑞、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛兰素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制药株式会社。Halozyme以里程碑、特许权使用费以及产品销售业绩分成的形式从这些合作中获得收入。

Halozyme经商业验证的解决方案在全球100多个市场成功推出了5款商业化产品，这些产品在上市后惠及了全球范围内超过60万名患者。

药融圈旗下药融云数据（www.pharnexcloud.com）显示，以下5款产品均采用了ENHANZE®药物递送技术，已开发为皮下注射制剂并在美国和/或全球市场获得监管批准（不同地区品牌名或有不同）。

强生：Darzalex FASPRO® (daratumumab and hyaluronidase–fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸酶皮下注射剂)（CD38）

罗氏：Herceptin Hylecta™ SC (trastuzumab and hyaluronidose-oysk，曲妥珠单抗-透明质酸酶皮下注射剂) (美国)；Herceptin® SC (trastuzumab subcutaneous，曲妥珠单抗皮下注射剂)(欧洲) （HER2）

武田：HYQVIA® (Immune Globulin Infusion 10%，10%免疫球蛋白注射剂)

罗氏：Phesgo™(pertuzumab and trastuzumab，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗皮下注射剂)

罗氏：RITUXAN HYCELA™(rituximab /hyaluronidase human，利妥昔单抗-透明质酸酶皮下注射剂) (美国)；MabThera® SC (rituximab subcutaneous，利妥昔单抗皮下注射剂) (欧洲)（CD20）

除此之外，虽然Halozyme专有的Hylenex（重组人透明质酸酶注射剂）已获批准，但该公司正在开发新的、专利期更久的重组人透明质酸酶（rHuPH20）产品，以带来更持久的业绩增长机会。新开发的rHuPH20在室温环境下更加稳定，在欧洲和美国的专利保护期将分别延长至2032年和2034年。

提到专利，Halozyme核心技术ENHANZE®的专利保护将分别于2024年和2027年在欧洲和美国到期，但这并不会使ENHANZE®马上面临专利悬崖。因为到那时，将有潜在的20多款已上市或在研产品支持Halozyme的收入增长，而且多款合作产品的专利保护期将延长到2030年以后，产品的高成本和高复杂性也使得其他企业难以仿制。

在研产品管线

Halozyme目前拥有1款公司专有的已上市产品和5款合作开发的已上市产品，除此之外，还包括多款合作在研品种（合作开发产品的品牌名均属于合作伙伴），涵盖肿瘤、免疫、自身免疫疾病领域等。

该公司将管线进展分为4个阶段，具体如下（数据更新截至2022年2月）：

Wave1和Wave2包括5款已上市产品，其中3款产品是在2013~2018年获批的，另2款在2020年获批，这两部分产品在2021年为Halozyme贡献了2.04亿美元的特许权使用费收入，同比增长130%，并将成为Halozyme公司2021年~2023年的增长引擎。其中Darzalex FASPRO®/DARZALEX® SC（达雷妥尤单抗皮下注射剂）的特许权收入或将在2025年翻一倍。

Wave3是公司2023年~2025年的增长引擎，包括3款结合了ENHANZE®技术的产品有望在2023年~2025年获批上市。这三款产品预计在2025年的销售额之和将达到200亿美元。

百时美施贵宝的Nivolumab（纳武利尤单抗）是一款PD-1抑制剂，其静脉注射制剂已获批上市（商品名Opdivo），该产品利用ENHANZE®技术开发的皮下注射制剂正在开展3期临床试验，适应症为透明细胞性肾细胞癌。

罗氏的Atezolizumab（阿替利珠单抗）是一款PD-L1抑制剂，其静脉注射制剂也已获批上市（商品名Tecentriq），该产品利用ENHANZE®技术开发的皮下注射制剂正在开展3期临床试验，适应症为非小细胞肺癌。

argenx开发的Efgartigimod是全球首款获批的FcRn抑制剂，其静脉注射制剂已获批用于治疗重症肌无力（商品名Vyvgart），该产品是严重自身免疫性疾病领域潜在的first-in-class FcRn抑制剂。该产品利用ENHANZE®技术开发的皮下注射制剂正在开展多项3期临床试验，其针对重症肌无力的3期临床数据已在2022年3月22日公布，证明了Efgartigimod皮下注射制剂与静脉注射制剂相比具有非劣效性。基于该结果，argenx计划在2022年底之前向美国FDA提交一份BLA申请，Efgartigimod皮下注射制剂或将成为Halozyme的Wave3阶段首个获批上市产品。其针对寻常型天疱疮、原发性免疫性血小板减少症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的3期临床试验正在进行中。分析师普遍认为该药物的销售额在2026年预计将达到25亿美元。

Halozyme认为DARZALEX® SC和Efgartigimod SC这两款产品完全符合ENHANZE®技术价值转化的4个驱动因素：能够成为公司的成长品牌；能实现差异化竞争；具有降低疾病治疗负担的潜力；医生的临床实践动态支持使用皮下注射制剂。

Wave4阶段包含了多款潜在的重磅产品，或将成为公司2025年~2027年的增长引擎，据分析师预测，这些产品在2026年的销售业绩总和将超过550亿美元。这部分在研产品目前已完成或正在进行1期临床研究，其中有5款产品将在2022年推进2期或3期临床试验。到2022年，另外还有至少4款新产品进入临床。

其中，Halozyme和葛兰素史克旗下公司ViiV Healthcare在2021年6月达成合作，目标是减少艾滋病毒患者的治疗天数。Cabotegravir（卡博格韦）是ViiV的一款HIV整合酶抑制剂，药融圈旗下药融云数据www.pharnexcloud.com显示，该产品目前已获批的剂型包括口服片剂和肌肉注射制剂，此次合作的目标之一就是开发Cabotegravir的长效皮下注射制剂。合作涉及的另一款候选产品N6LS是ViiV Healthcare和美国国立卫生研究院（NIH）下属机构国家过敏和传染病研究所（NIAID）共同开发广谱中和抗体，用于预防和治疗HIV-1感染。这2款候选产品的1期临床数据预计将在2022年公布。

图源：药融云数据库

Halozyme预计到2025年，总共将有10款结合ENHANZE®技术的产品获得监管批准，为该公司贡献特许权使用费收入。在未来的Wave5阶段，公司也预计将有约10款采用该技术的皮下注射产品处于1、2、3期临床试验。

而且现在Halozyme不再是仅依靠单一的技术平台，通过收购Antares Pharma，Halozyme获得了领先的自动注射器平台以及该公司的已上市产品和管线，带来灵活的递送方式，支持广泛的对外许可，为Halozyme提供了新的增长动力。Halozyme的皮下注射技术与Antares的自动注射平台的专业知识相结合，将激发出更多新的增长机会。Antares此前还计划未来在泌尿和内分泌领域着重拓展业务。总之，Antares Pharma的加入立即拓展了Halozyme的增长前景，并带来了更加可持续的增长。

2021年业绩

2021年，Halozyme全年总收入为4.433亿美元，同比增长66%。其中，特许权使用费收入2.039亿美元，同比增长130%；rHuPH20产品净销售额为1.042亿美元，同比增长86%；合作开发获得收入1.352亿美元，同比增长10%。据Halozyme预测，2022年公司总收入将增长20%~26%，达到5.3~5.6亿美元；特许权使用费收入将增长50%，达到约3亿美元。