高分Cell子刊：血液恶性肿瘤复发，与肠型有何关系？

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07月31日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肠型，尿路菌群，甘露糖，大肠癌，预后，γδ T细胞，APC，胃癌，幽门螺杆菌。 ​​

Cell子刊：循环T细胞谱与血液恶性肿瘤复发的肠型特征相关

Cell Host and Microbe——[30.3]

① 纳入55名接受阿奇霉素（27名）或安慰剂（28名）治疗的患者，收集粪便样本，分析肠道菌群、病毒组和代谢组的时间特征；② 描述四种肠道类型以及相关的细菌噬菌体种群和代谢途径网络；③ 其中一种肠型与持续缓解相关，拟杆菌属的一种分类单元与复发相关，拟杆菌属和普雷沃氏菌属的两种分类单元与完全缓解相关；④ 分类单元与脂质、戊糖和支链氨基酸代谢途径和几种噬菌体种群相关；⑤ 肠型和分类单元与耗竭T细胞和循环免疫细胞的功能状态相关。

【主编评语】

异基因造血干细胞移植后使用阿奇霉素会增加血液系统恶性肿瘤的复发率。Cell Host and Microbe近期发表的文章，对异基因造血干细胞移植后接受阿奇霉素或安慰剂治疗的患者进行分析，鉴定出阿奇霉素和肿瘤复发相关的肠道细菌、代谢产物和噬菌体的特定网络。并且发现肠型和菌群分类群与血浆代谢组和循环免疫细胞的功能谱相关。（@章台柳）

【原文信息】

Circulating T cell profiles associate with enterotype signatures underlying hematological malignancy relapses

2023-07-17, doi: 10.1016/j.chom.2023.06.009

Nature Reviews：尿路菌群在肿瘤免疫治疗中的作用（综述）

Nature Reviews Urology——[15.3]

① ICB的出现改变了上、下尿路晚期恶性肿瘤的临床管理；② 肾细胞癌中的B细胞浸润、膀胱癌中的CXCL13+ 记忆Th细胞浸润与较好的ICB应答相关；③ 尿路健康粘膜和肿瘤粘膜的共生菌群存在差异；④ 尿路细菌（BCG、尿路致病性大肠杆菌、尿路上皮浸润性细菌感染等）诱导的体液免疫应答及细胞免疫应答可引起针对自身抗原或肿瘤新抗原的免疫应答，从而影响肾癌或膀胱癌患者对ICB治疗的长期应答；⑤ 尿路肿瘤患者的抗生素暴露可能对ICB的疗效产生负面影响。

【主编评语】

Nature Reviews Urology上发表的一篇综述，详细介绍了尿路恶性肿瘤（包括膀胱癌及肾细胞癌）的肿瘤免疫微环境，对比了尿路健康黏膜与肿瘤黏膜的共生菌群，讨论了抗生素对尿路恶性肿瘤预后的影响，以及尿路细菌对免疫检查点抑制剂（ICB）疗效的调控机制。（@aluba）

【原文信息】

From mucosal infection to successful cancer immunotherapy

2023-07-11, doi: 10.1038/s41585-023-00784-5

厦门大学：甘露糖能抑制细胞焦亡，或可用于减轻化疗药物副作用

Cell Research——[44.1]

① 甘露糖能抑制多种癌细胞系和正常细胞中GSDME介导的细胞焦亡，与己糖胺生物合成途径（HBP）有关；② 甘露糖经HBP代谢产生的GlcNAc-6P促进AMPK的激活，激活的AMPK进而磷酸化GSDME的Thr6位点，阻断caspase-3介导的GSDME切割，抑制细胞焦亡；③ 原发性小鼠肿瘤模型中，甘露糖可有效改善化疗药物顺铂、奥沙利铂诱导的细胞焦亡造成的肠道、肾脏毒性，但不影响其抗肿瘤效果；④ 纳入8例胃肠道肿瘤患者，甘露糖可减轻XELOX化疗方案的肠道毒性。

【主编评语】

焦亡是由gasdermin家族成员介导的细胞程序性死亡方式。诱导肿瘤细胞的焦亡有可能成为肿瘤治疗的新策略。然而，gasdermin家族成员GSDME在多数肿瘤细胞中是沉默的，而在正常细胞中高表达，有研究表明，化疗药物引起的肾毒性、肠道毒性与GSDME介导的细胞焦亡有关。因此，为接受化疗药物的肿瘤患者找到调控GSDME、控制焦亡诱导的组织损伤的方法是十分必要的。近日，厦门大学生命科学学院吴乔、王维嘉与厦大中山医院洪雪辉合作团队在Cell Research发表研究文章，发现甘露糖能够抑制GSDME介导的细胞凋亡并阐明了其分子机制，利用小鼠原发性肿瘤模型证实甘露糖能够在不影响化疗效果的前提下减轻化疗药物顺铂和奥沙利铂的肠道和肾脏组织毒性，并进一步在接受化疗的胃肠道肿瘤患者中确认了甘露糖联合用药减轻组织损伤的效果。该研究表明补充甘露糖是一种简单、安全、选择性的联合治疗方案，可以减轻癌症患者化疗引起的毒副作用。（@芥末）

【原文信息】

Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P

2023-07-17, doi: 10.1038/s41422-023-00848-6

JAMA子刊：肠癌肝转移的分子分型标志物助力预后预测

JAMA Oncology——[28.4]

① 纳入240例接受过化疗的结直肠癌肝转移患者，发现队列93例、验证队列147例，对切除的转移瘤进行分子分析；② 依据发现队列训练了一个含31个特征（24个mRNA和7个miRNA）的神经网络分类器，可将验证队列的50%、19%和31%的患者分类为典型、免疫和间质转移亚型；③ 以上被归类为免疫转移患者的5年无进展生存率（FPS）和总体生存率（OS）显著高于典型亚型；④ 将该分子亚型与临床风险评分结合后，其对FPS和OS的预测准确性进一步提高。

【主编评语】

大约25%的结直肠癌患者最终会发生肝转移，通常导致更低的生存率，而合适的预后标志物有助于改善风险分层和围手术期全身治疗的选择。本文作者此前基于转移瘤的RNA表达模式提出了典型转移、免疫转移和间质转移等3中结直肠癌肝转移的分子亚型，并于近日在JAMA Oncology发表文章，基于此前的研究训练了一个含有31个RNA特征的神经网络分类器以预测结直肠癌肝转移的分子亚型。作者将该分子分型与临床风险评分相结合，能够更准确的预测患者的预后，从而为治疗决策提供依据。（@芥末）

【原文信息】

Integrated Clinical-Molecular Classification of Colorectal Liver Metastases A Biomarker Analysis of the Phase 3 New EPOC Randomized Clinical Trial

2023-07-20, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2535

Nature子刊：大肠癌中γδ T细胞的异质性和临床应用

Nature Cancer——[22.7]

① 与子宫内膜癌相比，结直肠癌（CRC）预后与γδ T细胞关系不显著主要原因是CRC中γδ T细胞有较高异质性；② 不同于子宫内膜癌中单一的细胞毒性表达γδ T细胞，CRC中γδ T细胞有细胞毒性亚群、伤口愈合亚群和中间亚群；③ 介导伤口愈合的亚群表达高水平的AREG；④ 人源化CRC模型中，NKp80+Vδ1细胞表达AREG，促进CRC细胞增殖；⑤ 通过建立扩张法增强γδ T细胞表达毒性基因，抑制AREG的表达，可促进CRC中免疫细胞的浸润，促进肿瘤细胞的清除。

【主编评语】

结直肠癌（CRC）是目前世界第三大高发癌症。CRC中的免疫细胞和免疫环境非常复杂，根据不同的免疫特征，可以将CRC大致分为四类，其中CD8 T细胞浸润和错配修复缺陷型（MMRd）对免疫治疗的灵敏型更好。因此对不同类型的CRC的免疫特征的深度了解可以为CRC的免疫治疗提供重要的线索和证据。γδ T细胞是的一类重要的组织驻留先天型T细胞，γδ T细胞与肿瘤免疫治疗有较好预后关系密切，但是目前对于正常组织以及癌症组织中的γδ先天性T细胞的异质性和功能异质性仍不清楚。最近一篇发表在Nature子刊，Nature Cancer的研究显示，正常组织和不同癌组织中的γδ性T细胞有明显的亚群异质性，且γδ先天T细胞分别具有细胞毒性和促进伤口愈合的功能，抑制伤口愈合γδ先天T细胞，增加细胞毒性的亚群可以促进免疫治疗的效果。这些结果为有效提升CRC实体瘤的免疫治疗提供了重要的科学依据。（@Zhonghua）

【原文信息】

γδ T cell dichotomy with opposing cytotoxic and wound healing functions in human solid tumors

2023-07-20, doi: 10.1038/s43018-023-00589-w

国内团队：促癌基因GART如何促进肠癌细胞干性？

Advanced Science——[15.1]

① 相比邻近健康组织，CRC样本中GART水平显著升高，GART高表达与CRC患者预后不良相关，并促进CRC细胞的增殖和迁移；② 在体内和体外，GART表达增加的CD133+细胞具有更高的致瘤性和增殖能力；③ GART通过其全新甲基转移酶活性及活性中心E948位点，促进RUVBL1蛋白K7位点甲基化增强其稳定性，从而异常激活Wnt/β-catenin信号通路诱导的CRC干性；④ GART抑制剂培美曲塞联合其他化疗药物在人源肿瘤异体移植模型和CRC患者中均具有显著的抑肿瘤作用。

【主编评语】

肿瘤干性与CRC的复发和难治相关，目前缺乏有效的治疗靶点。近日，南京中医药大学杨烨、顾春艳及团队在Advanced Science发表最新研究，综合运用高通量高灵敏蛋白芯片、蛋白质谱等方法，筛选并鉴定了与CRC干性相关的致癌基因GART。GART在RUVBL1/β-Catenin信号通路中作为新型甲基转移酶发挥作用，进而促进结直肠癌的肿瘤干细胞性，值得关注。（@九卿臣）

【原文信息】

GART Functions as a Novel Methyltransferase in the RUVBL1/β-Catenin Signaling Pathway to Promote Tumor Stemness in Colorectal Cancer

2023-07-13, doi: 10.1002/advs.

Nature子刊：癌症相关成纤维细胞与免疫细胞互作驱动大肠癌

Nature Communications——[16.6]

① 多个CRC(结直肠癌)患者的单细胞测序数据集表明IL1R1+CAF（癌相关成纤维细胞）中IL-1信号较强，其可抑制T细胞和巨噬细胞功能；② 3D肿瘤球共培养试验表明IL-1β可促进CAF内促肿瘤信号通路，增加体外癌细胞的生长；③ 特异性敲除成纤维细胞中的IL1R1和使用IL-1受体拮抗剂Anakinra均可抑制结直肠癌的生长，并减少肿瘤内Th17细胞浸润；④ 具有IL1R1+CAF的CRC患者的肿瘤微环境中免疫耗竭标志物水平升高、Th17评分升高且总体生存期更差。

【主编评语】

肿瘤免疫微环境中包含大量细胞类型，其中癌症相关成纤维细胞异质性较高，但其如何作用促进肿瘤发展的分子和细胞机制并不十分清楚。最近发表在Nature Communications杂志上的一篇文章鉴定了一群由IL1R1标记的癌症相关成纤维细胞，其在体外3D共培养体系中能抑制T细胞和巨噬细胞，并导致癌细胞生长增加。在体内成纤维细胞特异性敲除IL1R1和使用IL-1受体拮抗剂Anakinra可降低肿瘤生长，表明IL1R1+癌症相关成纤维细胞和IL1R1信号具有促进肿瘤生长的作用。该发现揭示了癌症相关成纤维细胞与免疫细胞互作的新机制，或为结直肠癌的治疗提供新策略。（@MD）

【原文信息】

IL1R1+ cancer-associated fibroblasts drive tumor development and immunosuppression in colorectal cancer

2023-07-17, doi: 10.1038/s41467-023-39953-w

Nature子刊：APC调控细胞膜纳米结构域激活WNT通路促大肠癌

Nature Communications——[16.6]

① 大多结直肠癌都表现有APC突变，相比于正常组织，癌细胞中过表达突变APC会导致胆固醇代谢紊乱，使得细胞内游离胆固醇升高；② APC突变导致的胆固醇代谢异常主要发生在结肠干细胞富集的隐窝区；③ 游离胆固醇升高影响到细胞膜脂筏结构，脂筏结构的变化则改变了WNT通路磷脂类组分的相互作用和聚集；④ 体内外结果显示突变APC重塑了WNT受体纳米颗粒组装的结构和组织；⑤ 果蝇模型显示游离胆固醇足以重塑WNT受体的结构和组织，导致WNT通路异常激活。

【主编评语】

结直肠癌（CRC）是世界范围内第三大癌症。测序结果显示，大多数的CRC都涉及到APC的突变，从而导致WNT信号通路的异常激活。尽管WNT通路在CRC中的功能已经得到了深入的研究，但是致癌APC并不是自主发生作用的，而需要APC上游信号的激活，但这一过程的细胞分子机制并不清楚。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上研究发现原癌基因APC可以通过调节细胞膜上游离胆固醇的含量和其刚性，从而在细胞膜上形成WNT信号通路转导所需特定的纳米结构域，激活WNT信号通路，导致CRC的发生和进展。（@Zhonghua）

【原文信息】

Mutant APC reshapes Wnt signaling plasma membrane nanodomains by altering cholesterol levels via oncogenic β-catenin

2023-07-19, doi: 10.1038/s41467-023-39640-w

Nature Reviews：早期胃腺癌的临床与分子特征（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology——[78.8]

① 胃腺癌可发生受体酪氨酸激酶（VEGFR、EGFR、HER2/3/4等）、RAS-RAF信号通路、PI3K–AKT–mTOR信号通路的突变；② 胃腺癌可发生癌症干细胞通路的失调，包括Hippo、Wnt、Hedgehog、TGFβ信号通路；③ 胃腺癌肿瘤微环境中存在复杂的肿瘤细胞、癌症相关成纤维细胞、巨噬细胞及T细胞的互作；④ 液体活检可提供早期检测策略、支持术后治疗决策、监测疾病复发；⑤ 应考虑基于特定分子亚型制定术前治疗策略，微卫星不稳定性是目前最受关注的分子亚型。

【主编评语】

Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述文章，详细介绍了胃腺癌的分子及细胞生物学特征，并总结了现有的胃腺癌临床管理方法，并展望了潜在的新型管理/治疗策略。（@aluba）

【原文信息】

Early stage gastric adenocarcinoma: clinical and molecular landscapes

2023-06-01, doi: 10.1038/s41571-023-00767-w

Science子刊：幽门螺杆菌诱导胃癌发生的分子机制是何？

Science Signaling——[7.3]

① 在三种不同模型（非洲爪蟾胚胎、成年鼠及人类胃上皮细胞）中探究了癌蛋白CagA对宿主细胞和途径的影响；② 爪蟾胚胎中CagA异位表达会损害原肠胚形成、神经管形成和轴伸长，其过程由依赖于Wnt/PCP途径的趋同延伸运动所驱动；③ 在胃上皮中表达CagA的小鼠幽门腺变长，四联蛋白VANGL1/2定位错误，其是Wnt/PCP信号关键部分；④ 在培养人胃上皮中，CagAN端与VANGL1/2C端细胞质尾部互作，诱导VANGL1/2从质膜到细胞质的错误定位，破坏Wnt/PCP信号。

【主编评语】

临床证据表明，感染幽门螺杆菌cagA+菌株会显著增加患胃癌的风险。近日，日本顺天堂大学研究人员在Science Signaling发表最新研究，在三种不同模型（非洲爪蟾胚胎、成年鼠及人类胃上皮细胞）中探究了癌蛋白CagA对宿主细胞和途径的影响，发现幽门螺杆菌CagA-VANGL相互作用对Wnt/PCP信号的干扰会导致胃幽门腺的增生性变化以及抑制细胞分化，这可能与其他致癌的CagA作用一起促进胃癌的发展，值得关注。（@九卿臣）

【原文信息】

The Helicobacter pylori CagA oncoprotein disrupts Wnt/PCP signaling and promotes hyperproliferation of pyloric gland base cells

2023-07-18, doi: 10.1126/scisignal.abp9020

感谢本期日报的创作者：DM，湖人总冠军，高压锅里的水母，芥末，阿当，九卿臣

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