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组织激肽释放酶（TK）是多种心脑血管相关疾病的内源性保护因子，参与多种疾病病理生理过程。近10余年，诸多研究发现TK在急性缺血性卒中（AIS）发生、发展中的重要意义。为进一步推动TK相关理论及临床应用的创新和发展，由《中华神经科杂志》及天普医药公司主办的首届组织激肽释放酶理论及临床创新中国论坛（TKIC）于2023年2月25日在全国22个城市同时召开。
本次会议特授权医脉通进行报道，本文对会议中主题为“缺血性卒中前沿进展——从循证证据出发”的精彩报告进行简要总结，以飨读者。
缺血性卒中的风险生物标志物
卒中是目前我国疾病致死第一大病因，其中缺血性卒中占大多数。缺血性卒中具有复发风险高、个体化差异大等特点，检测风险生物标志物可帮助早期快速诊断缺血性卒中。研究发现，可能与缺血性卒中风险相关的生物标志物包括TK、γ’ 纤维蛋白原及高敏肌钙蛋白（hs-cTnT）：
组织激肽释放酶（TK）
TK是人体激肽释放酶-激肽系统（KKS）的核心成员。TK通过裂解低分子激肽原释放缓激肽，发挥一系列心血管保护作用（图1）。
图1 脑损伤后的组织和血浆KKS激活途径
为探究TK水平与心脑血管疾病（CCVDs）之间的关系，2009 -2010年一项基于社区的横断面研究纳入6043名受试者，使用酶联免疫吸附测定法测量TK水平，并使用多变量线性回归和逻辑回归评估。研究发现，缺血性卒中患者的平均TK水平显著低于健康人群（图2）；校正传统危险因素后，TK水平仍与缺血性卒中风险呈负相关（图3）；ROC曲线显示血浆TK水平对缺血性卒中危险的评价价值可靠，AUC=0.892（95%CI 0.884-0.900），Z=15.821，P<0.001）（图4）；血浆TK水平为0.235mg/L时，其预测灵敏度87%，特异度87%，Youden指数0.741。该研究提示，血浆TK水平可能是一种有效的评估缺血性卒中风险的特异性生物标志物。
图2 缺血性卒中患者的平均TK水平
图3 校正传统危险因素后，TK水平与缺血性卒中的风险相关性
图4 使用TK水平诊断缺血性卒中的ROC曲线
γ’ 纤维蛋白原及高敏心肌肌钙蛋白水平（hs-cTnT）
γ’纤维蛋白原是一种具有抗凝特性的纤维蛋白原异构体。研究提示，γ’纤维蛋白原与较低的缺血性卒中风险相关，这与其抗凝作用有关。hs-cTnT是急性冠脉综合征常用诊断标志物，有助于识别卒中高风险人群。
缺血性卒中的治疗方法
目前缺血性卒中治疗方法主要包括溶栓治疗、抗血小板治疗及其他新治疗方法。
1.溶栓治疗
溶栓治疗中阿替普酶是最常用的静脉溶栓药物，受国内外指南一致推荐。替奈普酶作为另一常用药物，其最佳剂量仍在探索中。低免疫原性葡激酶是一种经过修饰的重组葡激酶，其低免疫原性、高溶栓活性和纤维蛋白选择性的特点使其或可成为AIS时间窗内溶栓药物新选择。除药物以外，溶栓治疗时还需谨慎监测血压，收缩压超过185mmHg是溶栓治疗禁忌，但研究表明强化降压并不能改善临床结局。
2.联合抗血小板治疗
短暂性脑缺血发作（TIA）或轻微缺血性脑卒中患者短期内有较高的继发缺血性脑卒中风险。在中国人群中进行的CHANCE试验发现，在高危TIA或轻微缺血性卒中患者中，使用阿司匹林+氯吡格雷联合抗血小板治疗21天可最大获益。
3.其他新治疗方法
➤DM199/TK
KKS在富含TK器官的局部血流调节中起重要作用。KKS 不仅是哺乳动物的内源性血管舒张系统，而且被认为是启动和维持血管舒张的最活跃和最有效的生理机制。KKS 的主要靶标是缓激肽受体 BK1 和 BK2（图5）。已在临床前模型中证实KKS和KLK1的临床疗效。
图5 KKS在富含TK器官局部血流调节中的作用
TK是KKS的核心成员，参与AIS多个病理生理阶段，在AIS治疗中发挥重要作用。
图6 TK参与调节AIS中多个病理生理过程
DM199是一种重组TK，为探究其治疗AIS患者的安全性和耐受性，一项在澳大利亚12个中心展开的随机、双盲、安慰剂对照试验（ReMEDy），共纳入92名AIS患者，随机分为两组，在发病24h内静脉注射DM199或安慰剂，随后每3天皮下注射一次，持续22天。主要终点为严重不良事件，次要终点为90天美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin评分（mRS）、血清生物标志物。
研究结果表明，DM199治疗ASI患者严重不良事件发生率与安慰剂组相似。尽管ReMEDy试验主要为了探索DM199的安全性和耐受性，但事后分析发现，DM199使NHISS 0-1分的结局提高22%，90天死亡率降低12%（图7），并显著减少严重卒中复发率，复发率仅2.2%（图8）。该研究提示，DM199可能可以解决缺血性卒中中药物缺乏的问题。
图7 DM199使NHISS 0-1分结局提高22%，90天死亡率降低12%
图8 DM199减少严重卒中复发率
为评估TK在AIS患者中的安全性及疗效，国内一项大规模多中心研究（RESK研究）纳入2015-2020年从全国65个中心招募的1202名患者，983例患者完成了21天治疗和90天随访。研究结果表明，74.4%经治患者90天mRS提示预后良好，90天的累积复发率仅为2.5%。本研究结果令人鼓舞，其有效性与经典取栓研究MRCLEAN（32.6%）和阿替普酶TTT-AIS研究（53.4%）相当；90天的累积复发率与RemeDy研究结果相当（图9-12）。
图9 RESK研究设计
图10 FAS人群中有74.4%的患者神经功能预后良好（mRS，0-2）
图11 PPS人群中74.0%的患者神经功能预后良好（mRS，0-2）
图12 FAS人群和PPS人群的累积复发率分别为2.50%（图A）和2.51%（图B）
其他新治疗方法如远端肢体缺血处理、Sovateltide（IRL-1620）、蝶腭神经节刺激作用等可以改善缺血性卒中患者预后结局。左旋多巴+卡比多巴、选择性GABA A α5受体拮抗剂、干扰突触后密度蛋白95的二十肽、高表达乙醛脱氢酶的干细胞等诸多药物研究为阴性结果。蛋白酶激活受体1激动剂、Otplimastat等诸多药物疗效有待进一步研究。
缺血性卒中的预后生物标志物
缺血性卒中致死率及致残率极高，因此早期预测其预后尤为重要。以下生物标志物可帮助预测缺血性卒中预后：
TK与缺血性卒中良好预后有关：TK是KKS的重要组成部分。已有研究证实TK可以抑制炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、在缺血性卒中发挥神经保护作用、增强血管生成等。为评估接受急性再灌注治疗的AIS患者的TK水平与90天结果之间的关联，一项研究纳入超早期缺血性卒中患者（发病在0~6小时内）75例，治疗前采血检测TK水平，所有患者均进行溶栓或血管内治疗，进行90天mRS评分，对入组患者结果与TK水平结合进行逻辑回归分析。结果表明，较高的基线TK水平与EVT后良好的再灌注显著相关（图13）；更高的TK水平降低缺血/再灌注损伤和死亡率，是独立的卒中预后指标（图14）；基线TK≥25pg/ml的阈值预测良好的功能预后。
图13 较高的基线TK水平与EVT后良好的再灌注显著相关
图14 更高的TK水平，降低缺血/再灌注损伤和死亡率，是独立的卒中预后指标
LDL-C、Dkk-1、galectin-3、HDL-C、内皮抑素与缺血性卒中预后的关系：LDL-C目标值低于70mg/dL可能与缺血性卒中良好预后有关；高血清Dkk-1、高galectin-3、低HDL-C、高血浆内皮抑素可识别缺血性卒中不良预后。
总结
1.缺血性卒中致死率及致残率极高，因此早期发现及预测其预后尤为重要。研究发现某些生物标志物可帮助早期发现及预测其预后：
➤TK、γ’纤维蛋白原、hs-cTnT是缺血性卒中风险生物标志物；
➤TK≥ 25pg/ml水平、LDL-C目标值低于70mg/dL可能与缺血性卒中良好预后有关；
➤高血清Dkk-1、高galectin-3、低HDL-C、高血浆内皮抑素可能与缺血性卒中不良预后有关。
2.缺血性卒中的常见治疗方法包括溶栓治疗、抗血小板治疗及其他新治疗方法。其中TK作为AIS发生、发展的重要生物标记物，参与AIS多个病理生理阶段，或可成为缺血性卒中治疗新选择。
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