预防糖尿病？浅谈菌群与前驱糖尿病的爱恨情仇

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编者按：

前驱糖尿病患者数量众多，部分可能会发展为 2 型糖尿病，对公共卫生造成巨大压力。近年来，有许多研究探究了肠道菌群与前驱糖尿病的关系。那么，前驱糖尿病患者的肠道菌群有何特征？肠道菌群对于前驱糖尿病的改善和治疗是否有所帮助？

今天，我们特别关注肠道菌群与前驱糖尿病，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

前驱糖尿病：人数众多

前驱糖尿病是指血糖水平高于正常水平，但尚未高到被诊断为 2 型糖尿病的健康状况。目前临床上通常将无糖尿病史，但出现空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量异常的患者诊断为前驱糖尿病。前驱糖尿病会增加罹患 2型糖尿病、心脏病、脂肪肝和癌症的风险。

当前，全球前驱糖尿病的患病率呈上升趋势，预计到 2040 年，前驱糖尿病的患病人数将超过 4.82 亿[1]。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，大约 40% 的美国成年人患有前驱糖尿病，总计约 8800万人。并且，在这些前驱糖尿病患者中，超过 84% 的人并不知道自己患有前驱糖尿病[2]。

而 2020 年，一项由中国医科大学发表的研究则表明，中国前驱糖尿病的加权患病率已高达 35.2%[3]。

虽然并不是所有的前驱糖尿病患者都会进展为 2 型糖尿病，但美国糖尿病预防计划研究（DPPOS）的结果显示，美国每年的进展率约为 11%[4]，而关于亚裔印度人的研究也发现，印度每年的进展率约为 13.4%[5]。

然而面对如此庞大且岌岌可危的前驱糖尿病患者群体，临床上依然束手无策，除了限制热量和加强运动，几乎别无他法。而且研究表明，即使给前驱糖尿病患者服用二甲双胍（治疗 2 型糖尿病的一线药物），一些前驱糖尿病患者仍会进展为 2 型糖尿病。

因此，为了搞清楚前驱糖尿病的发病机理，科研人员对前驱糖尿病患者的各个方面进行了研究，包括遗传信息、血液代谢物、肠道菌群等，以期攻克这种难缠的疾病。

此前的研究已经表明，肠道菌群与糖尿病之间存在着密切的关列。那么前糖尿病患者的肠道菌群是否也具有独特的特征？是否有肠道菌群相关的干预措施，可以减缓前驱糖尿病的进程呢？

肠道菌群特征：产丁酸菌减少

早在 10 年前，就有研究显示，前驱糖尿病患者的肠道菌群中，产丁酸菌的丰度显著降低，如 Akk菌（Akkermansia muciniphila）和普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）[6,7]。

而 2020 年，哥德堡大学的研究人员又对前驱糖尿病的肠道菌群特征作了进一步的探究，他们的研究发表于Cell Metabolism 杂志上，该研究提示：前驱糖尿病患者的肠道菌群有着一定特征，如产丁酸菌显著变化[8]。

该研究包含了以下这些前驱糖尿病患者：单独空腹血糖受损 189 人、单独葡萄糖耐量异常 178 人、空腹血糖受损合并葡萄糖耐量异常 75 人。这项研究的结果显示，与健康对照组相比，前驱糖尿病患者的肠道菌群存在明显差异，有 51 种产丁酸菌显著变化，其中大部分显著减少。

除此之外，在这几组中，空腹血糖受损的受试者，微生物组多样性最小，而糖耐量受损的受试者，肠道菌群变化最大。

该研究的负责人 Fredrik Bäckhed 认为，这些肠道菌群的变化与疾病发病之间的关系，可能可以提供一种识别高危人群的新方法。

除了产丁酸菌的变化外，2021 年发表于 Genome Medicine 杂志的研究还表明，前驱糖尿病患者的巨球形菌属、链球菌属等出现富集[9]。2020 年发表于 EBioMedicine 杂志的一项国内研究则发现，中国前驱糖尿病患者肠道内大肠杆菌富集，并且与能量代谢及细菌生长有关的微生物功能有所降低[10]。

这些研究发现的微生物种类，是否可视为潜在的生物标志物，作为前驱糖尿病患者的无创、早期预测指标，还需进一步的研究。除此之外，微生物代谢物也是一个值得关注的靶标。

微生物代谢物：猪胆酸

近两年来，关于前驱糖尿病患者的微生物代谢产物的研究不胜枚举，如 2019 年一项发表于 Nature 的多组学研究筛查出了吲哚酸和马尿酸，是与胰岛素抵抗/胰岛素敏感分级呈负相关的重要代谢产物，这两个代谢产物常常与代谢综合征呈负相关，是肠道微生物多样性的标志物。

而今年 3 月发表于 Nature Communications 的另一项研究，则对微生物代谢物做了更深刻的探索。这项研究由香港浸会大学贾伟博士领导的，该研究揭示了前驱糖尿病患者血清和粪便中猪胆酸（HCA）的水平显著下降[11]。

谈到这项研究的灵感时，贾教授坦言道是受到了《本草纲目》的启发，其中记载饮用猪胆汁可以治疗消渴症（也就是我们现在所说的糖尿病），因此他们推测猪胆汁中的某成分可能可以调节血糖。

结果，经过检测后发现，猪的胆汁酸中 80% 为 HCA，而人的胆汁酸中却只有 2%。这也许解释了为什么猪很少患糖尿病，即使它们很少进行体力活动，并消耗高热量的食物。

为了分析 HCA 水平与糖尿病发生的相关性，该研究团队调查了 1107 名“上海肥胖研究”参与者的血清胆汁酸谱，结果发现，健康肥胖组和肥胖合并2型糖尿病组的血清 HCA 水平显著降低。

并且他们还对 132 名“上海糖尿病研究”参与者的血清胆汁酸数据进行了随访。这些参与者在 1998~2001年间被纳入研究时都是健康的。10 年后，其中 86 人出现代谢问题，46 人仍保持健康。

分析表明，与 10 年后保持健康的人相比，那些出现代谢问题的人血清中 HCA 水平显著降低，以上这些都说明 HCA 水平可能是糖尿病等代谢问题的有力预测因子。

贾教授说：“我们的研究结果为 HCA 如何帮助调节血糖水平提供了证据，HCA 显示出了良好的潜力，可以开发成前驱糖尿病的预测因子和治疗药物。靶向肠道而不是胰腺，可能是治疗糖尿病的一种新思路。我们将进一步研究，如何通过调节肠道菌群来提高糖尿病患者体内 HCA 的分泌水平。”

益生菌辅助治疗前驱糖尿病？

除了 HCA 以外，还有什么可能可以帮助改善前驱糖尿病呢？

科研人员首先想到的，就是利用益生菌来改善前驱糖尿病。2020 年的一项包含近 2000 名前驱糖尿病或 2型糖尿病患者的荟萃分析显示，相比于安慰剂组或无干预组，益生菌干预可以显著降低患者的空腹血糖[12]。

因为 2017 年的一项研究表明，二甲双胍可通过恢复肠道菌群的失调，来改善血糖水平[13]，所以科研人员也想探索一下，益生菌能否帮助二甲双胍来对抗前驱糖尿病。

2020 年的一项双盲、随机试验揭示，益生菌可以通过增加肠道内丁酸的产量和加强血糖管理，来辅助前驱糖尿病的治疗[14]。

这项研究由来自澳大利亚和美国的国际研究团队领导，旨在评估复合益生菌（植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、格氏乳杆菌、短双歧杆菌、乳双歧杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌、布拉迪酵母菌）能否增强二甲双胍对前驱糖尿病的疗效。

该研究招募了 60 名 BMI≥25 kg/m[2 ]的前驱糖尿病或 2 型糖尿病患者，受试者被随机分为两组，一组每天服用两次益生菌补充剂（5×10[10] CFU/粒胶囊），另一组服用安慰剂，为期 12 周。

结果表明，同时服用益生菌和二甲双胍的患者，空腹血糖、糖化血糖蛋白、胰岛素抵抗等指标显著降低，并且血浆中丁酸浓度增加。

这项试验与之前肠道菌群特征试验遥相呼应，再次强调了丁酸对于前驱糖尿病患者的重要性。

该研究的作者 Talia Palacios 指出：“这项研究提供了提示性的试验数据，表明了益生菌可以提高二甲双胍的疗效，促进短链脂肪酸产生菌的有益变化。”

当然，研究人员也表示，益生菌的定植需要时间，并且可能对高血糖的逆转并非永久效果，因此这意味着益生菌需要长期服用，才能产生持久或显著的效果。

生活方式的转变

服用益生菌可能是一个不错的选择，但关键还是要转变生活方式，“管住嘴，迈开腿”对于前驱糖尿病患者至关重要[15]。

其他研究表明，特殊的饮食模式，比如低碳水化合物饮食（每天摄入的热量中仅 40~45% 来自碳水化合物），有助于降低前驱糖尿病和 2 型糖尿病患者的血糖水平[16,17]。

还有放松与休息。英国糖尿病协会称，压力会导致机体释放肾上腺素和皮质醇等激素，从而引起胰岛素抵抗[18]。因此，腾出时间舒缓情绪，可以帮助一个人更好地管理他们的激素水平，从而起到降血糖的效果。

关于 2 型糖尿病与肠道菌群的研究，已有很多，但针对前驱糖尿病的肠道菌群研究才刚刚起步，如果未来我们能够阐明前驱糖尿病的病程进展和内在机制，我们将可能可以开发出有效预防前驱糖尿病进展为 2 型糖尿病的手段。

参考文献：

1.Tabak, A.G.; Herder, C.; Rathmann, W.; Brunner, E.J.; Kivimaki, M. Prediabetes: A high-risk state for diabetes development. Lancet 2012, 379, 2279–2290.

2.https://www.cdc.gov/diabetes/basics/prediabetes.html

3.Yongze Li, Di Teng, Xiaoguang Shi, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study[J]. BMJ 2020;369:m997

4.Goldberg R, Venditti E M, Nathan P D, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study.[J]. Lancet, 374.

5.Binu V S. Incidence of diabetes and prediabetes and predictors of progression among Asian Indians: 10-year follow-up of the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES)[J]. Diabetes Care, 2015, 38(12):e212.

6.Zhang X, Shen D, Fang Z, et al. Human Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance[J]. Plos One, 2013, 8.

7.Karlsson F H, Tremaroli V, Nookaew I, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control[J]. Nature, 2013, 498(7452):99-103.

8.Wu H , Tremaroli V , Schmidt C , et al. The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes: A Population-Based Cross-Sectional Study[J]. Cell Metabolism, 2020, 32(3).

9.Pinna N K, Anjana R M, Saxena S, et al. Trans-ethnic gut microbial signatures of prediabetic subjects from India and Denmark[J]. Genome Medicine, 2021, 13(1).

10.H Zhong, H Ren, Lu Y, et al. Distinct gut metagenomics and metaproteomics signatures in prediabetics and treatment-nave type 2 diabetics[J]. EBioMedicine, 2020, 47.

11.Zheng X, Chen T, Zhao A, et al. Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders[J]. Nature Communications, 2021, 12(1).

12.Rittiphairoj T, Pongpirul K, Janchot K, et al. Probiotics Contribute to Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Advances in Nutrition, 2020(4).

13.Wu, H., Esteve, E., Tremaroli, V. et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med 23, 850–858 (2017). https://doi.org/10.1038/nm.4345

14.Palacios T, Vitetta L, Coulson S , et al. Targeting the Intestinal Microbiota to Prevent Type 2 Diabetes and Enhance the Effect of Metformin on Glycaemia: A Randomised Controlled Pilot Study[J]. Nutrients, 2020, 12(7):2041.

15.Samocha-Bonet D, Debs S, Greenfield J R. Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes: A Pathophysiological-Based Approach[J]. Trends Endocrinol Metab, 2018:370-379.

16.https://www.cdc.gov/diabetes/prevention/index.html

17.Evert A B, Dennison M, Gardner C D, et al. Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report[J]. Diabetes Care, 2019, 42(5):dci.

18.https://www.diabetes.org.uk/guide-to-diabetes/emotions/stress

作者｜Jessica