腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物(一)：A2aR拮抗剂

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近年来，随着大量PD-1、PD-L1和CTLA4单抗等免疫检查点抑制剂的上市，人们对肿瘤免疫疗法的认识越来越充分，很多肿瘤患者因此获得了以往通过化疗或靶向治疗无法达到的收益。但是，还是有很多患者对以PD-(L)1或CTLA4通路为靶点的免疫检查点抑制剂治疗响应不佳或者耐药，无法从免疫治疗中获益。针对这部分患者，如何提高其对免疫治疗的响应成为新的难点；而对企业来说，这同样也是新的机会。

CD39-CD73-A2aR通路

那么该如何提高相关患者的免疫应答呢？研究人员做了很多尝试，也取得了很多成果，其中新型免疫检查点抑制剂—腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物的开发就是这一系列成果之一。

图1. CD39-CD73-A2aR通路，来源于参考资料[1]

腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物主要基于CD39-CD73-A2aR通路开发。在这一通路中，腺苷（adenosine）贯穿整个环节，同时也是也是造成免疫细胞免疫应答不佳的罪魁祸首。腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a（A2aR）结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤[2]。

同时，肿瘤微环境中缺氧、低PH、高度细胞更新、高CD39和CD73的表达的环境都是腺苷高水平产生的重要因素。其中CD39 和CD73由调节性T细胞（Treg）表达，作为催化腺苷产生的关键酶，二者可通过协同作用水解组织由于缺氧、炎症反应等产生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），进而提肿瘤微环境中的腺苷水平，最终增强上述途径造成的肿瘤细胞免疫逃逸。

腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物

不难发现，在CD39-CD73-A2aR通路中共有三个靶点可以抑制肿瘤细胞获得免疫逃逸，而在使用PD-(L)1或CTLA4单抗等通路的免疫检查点抑制剂时可增强患者免疫响应。

图2. 肿瘤免疫微环境潜在靶点，来源于参考资料[3]

（1）直接抑制腺苷与免疫细胞上表达的A2aR的结合，这是最直接的策略；

（2）抑制CD39的作用，进而抑制腺苷的产生，这是最根本的策略；

（3）抑制CD73的作用，进而抑制腺苷的产生，这也是最根本的策略。

这三个靶点均是通过抑制腺苷在肿瘤免疫微环境中的生理功能来实现免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。基于这三个靶点，研究人员开发出了A2aR拮抗剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂。本文仅介绍A2aR拮抗剂，CD39抑制剂和CD73抑制剂请见后续文章。

A2aR拮抗剂

关于A2aR拮抗剂的体外活性已经经过临床前研究证明，A2aR拮抗剂单药或者联合其他免疫治疗药物均可表现出良好的抗肿瘤活性。在此研究基础上，全球范围内已处在临床阶段或临床申请阶段的A2aR拮抗剂药物已有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509、CS3005、SHR5126等[4]。

AZD4635

AZD4635由阿斯利康开发，目前有前列腺癌与NSCLC等适应症进入II期临床，其临床使用策略包括单药、与PD-L1单抗联用、与CD73单抗联用。

图3. AZD4635化学结构式

目前，AZD4635的NCT02740985试验目前已有数据公布[5]。该研究针对实体瘤患者，用药方案包括AZD4635单药或联合Durvalumab（PD-L1单抗）使用。共计38名晚期实体瘤患者被纳入研究，其中15名患者接受AZD4635单药治疗，其余接受AZD4635联合Durvalumab治疗。研究发现AZD4635的最大耐受剂量MTD在单药治疗与联合用药时均为100mg qd。与研究药物相关的常见不良事件（定义为发生率＞15%）为1-2级的恶心、疲劳、呕吐和头晕。

在可根据RECIST评估其肿瘤病灶的8位转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，经AZD4635单药治疗有一例到达了部分缓解（PR），而在联合用药治疗中有一例患者完全缓解（CR）、一例部分缓解（PR）。另外，在4名无法评估其肿瘤病灶的患者中，有一例患者在AZD4635单药治疗中观察到了持久的PSA降低＞99%（PSA，前列腺特异抗原，为前列腺癌肿瘤标记物）。而在其他头颈癌、膀胱癌、胃癌和肉瘤等患者中，接受治疗时间超过6个月的患者均达到疾病稳定（SD）。

表1. AZD4635相关临床试验

CPI-444

CPI-444由Corvus与罗氏开发，目前有NSCLC适应症进入II期临床的适应症有NSCLC，其临床使用策略包括单药、与PD-L1单抗联用、与CD73单抗联用、与CD38单抗联用。

图4. CPI-444化学结构式

关于CPI-444的最新临床进展于2020年1月份发表在Cancer Discovery上[6]。该文章主要分析了纳入NCT02655822研究的68名肾细胞癌患者，其中33名患者采用了CPI-444单药治疗，其余35名患者接受CPI-444联合Atezolizumab（PD-L1单抗）治疗，中位治疗时间为5（1–21.7）个月。所有患者在进入研究前均接受过酪氨酸激酶抑制剂或PD-(L)1抗体治疗并进展，超过72%的患者对PD-(L)1抗体有耐药性或呈难治性。

结果显示在CPI-444单药治疗的患者中有一例患者PR，17%的患者达到SD并持续至少6个月，中位PFS为4.1个月；在接受联合用药的患者中有4例患者PR，39%的患者达到SD并持续至少6个月，中位PFS为5.8个月。

图5. CPI-444NCT02655822研究结果，来源于参考资料[6]

此外，Corvus还在2020年ASCO GU 会议上公布了CPI-444的治疗mCRPC的最新数据[7]。该报告报道了35名mCRPC患者，其中11名患者采用了CPI-444单药治疗，其余24名患者接受CPI-444联合Atezolizumab（PD-L1单抗）治疗，基线时有43%的患者发生了内脏转移。在3.2个月以上的中位随访时间中，有一例患者PR（这名患者的PSA从98降到了小于1）；7名患者的SD时间超过了6个月；还有5名患者仍未达到SD尚在接受治疗。

表2. CPI-444相关临床试验

AB928

AB928最早由Arcus Bioscience开发。目前进入II期临床的适应症有直肠癌及NSCLC，其临床使用策略包括联合PD-1单抗、联合mFOLFOX6化疗、联合聚乙二醇脂质体阿霉素化疗等。

图6. AB928化学结构式

根据Arcus在2019年ASCO会议上公布的数据[8]，截止2019年2月，共有9名患者被纳入了AB928联合聚乙二醇脂质体阿霉素、AB928联合mFOLFOX6化疗和AB928联合Zimberelimab（PD-1单抗）三个研究。总体上，患者对AB928的联合疗法是耐受的，截止数据报告时间，仅有两名受试者进行了影像评估，评估显示其SD。

表3. AB928相关临床试验

PBF-509

PBF-509由诺华开发，目前进入II期临床的适应症有NSCLC，临床研究策略为联合PD-1单抗。

图7. PBF-509化学结构式

表4. PBF-509相关临床试验

CS3005

CS3005由基石药业开发，目前正在澳大利亚开一项展临床试验，旨在评估CS3005在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。

表5. CS3005相关临床试验

SHR5126

SHR5126由恒瑞医药开发，在2020年2月份获得CDE批准签发的临床试验通知书，拟用于治疗实体瘤患者。

此外在国内，百济神州、再极医药也开发了A2aR拮抗剂，均有相关专利公开。

结语

不难发现，目前针对A2aR拮抗剂的研究还处在较为初步的阶段，在研企业对它的利用也多是与自有的PD-(L)1单抗、CD73单抗及CD39单抗等联用，作为自身免疫检查点抑制剂的补充。

就目前看来，A2aR拮抗剂的开发有以下优势：（1）该领域目前市场竞争较小，这也意味着机遇更大；（2）目前开发的A2aR拮抗剂均为小分子药物，其开发难度较生物大分子来说要小，基于目前已公布的结构，国内企业有机会做到me-too，甚至me-better；（3）在如今市场上PD-1单抗、PD-L1单抗如此多的情况下，有相关产品的企业可研发A2aR拮抗剂作为已有产品的有益补充，而没有PD-(L)1单抗等产品的企业在外部也有广阔的合作空间。

参考来源

[1] 数据来源：OncohemaKey

[1] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.

[3] Corvus Pharmaceuticals 官网

[4] ClinicalTrials.gov

[5] Abstract CT026: Evidence of immuneactivation in the first-in-human Phase Ia dose escalation study of the adenosine 2a receptor antagonist, AZD4635, in patients with advanced solidtumors. AACR Annual Meeting 2019; March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA

[6] Fong L et al. Adenosine 2A Receptor Blockade as an Immunotherapy for Treatment-Refractory Renal Cell Cancer. CancerDiscov. 2020 Jan;10(1):40-53.

[7] Corvus Pharmaceuticals Presents Updated Clinical Data from its Phase 1b/2 Clinical Trial of Ciforadenant at the 2020 American Society of Clinical Oncology’s Genitourinary Cancers Symposium.

[8] AB928, a novel dual adenosine receptor antagonist, combined with chemotherapy or AB122 (anti-PD-1) in patients (pts)with advanced tumors: Preliminary results from ongoing phase I studies.