HIV耐药的现状、趋势与应对

目前，高效联合抗病毒疗法（HAART）已经在全球治疗了1950万HIV感染者和艾滋病病人，取得了巨大的公共卫生成就。但是，随着治疗快速扩大，每年有数百万HIV感染者开始并长期保持抗病毒治疗（ART），存在着耐药毒株产生和传播的巨大风险。

1. 近10年来HIV耐药毒株的流行发生了显著变化

1）高收入国家的获得性耐药（ADR）普遍减少（备注：ADR即获得性耐药主要指以前的经常使用的继发性耐药这个概念，也就是说在抗病毒治疗后由于药物依从性差等原因而导致的耐药）：

在加拿大进行的回顾性队列研究结果显示，1996～2014年，ADR从39%下降为3%；1996～2000年初始治疗的人，治疗12、24和36个月时非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的耐药率分别是）7%、12%和16%，而2011～2014年开始治疗的人，这3个数据分别是2.0%、2.7%和3.2%；1996～2000年开始治疗的病人拉米夫定（3TC）/恩曲他滨（FTC）的ADR高5.5倍、其他非核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的ADR高5.3倍、NNRTI的ADR高4.7倍、蛋白酶抑制剂（PI）的ADR高24倍；值得注意的是，耐药发生危险最大的依从性从1996～2010年的60%至<80%转变为2011～2014年的<40%，这是由于药物的效果越来越强，中等依从性就足以使病毒得到完全抑制。

2）中低收入国家和儿童ADR仍然增加：据WHO 2017年发布的全球HIV耐药监测报告[7]，2014～2016年，在喀麦隆、危地马拉、越南和赞比亚，NNRTI的ADR在治疗12～24个月和36～48个月或以上的病人分别为4.3%～16.7%和4.2%～28.3%。在一线治疗12～24个月病毒未抑制的病人，NNRTI的耐药率是47.3%（赞比亚）～76.0%（危地马拉），一线治疗36～48个月以上病毒未抑制的病人，NNRTI的耐药率是84.3%（危地马拉）～89.5%（喀麦隆）。在世界各地，抗病毒治疗失败的儿童均存在高水平的ADR，高达98%的一线治疗失败的儿童携带对2类药物耐药的病毒，其中一半有多个胸苷类似物的突变（TMAs）。不同的研究儿童平均NNRTI的ADR是69.4%（12%～95%）。

3）传播性耐药（TDR）（注：TDR也就是传播性耐药主要指原发性耐药当中通过暴露后预防药物阻断没有成功但在阻断后没有及时继续进行抗病毒治疗从而导致的耐药情况。TDR也是治疗前耐药的一个分支类型。）在不同国家呈现不同的趋势：

① 高收入国家的TDR保持稳定：据一项纳入了212项研究的系统综述的结果，1999～2013年，高收入国家男男同性性行为人群（MSM）的TDR为10.9%～12.6%，显著高于注射药物人群（PWID）（5.2%～8.3%）和异性人群（6.4%～9.0%）。对欧洲2008～2010年26个国家的4 140例新诊断未治疗的HIV感染者的研究，总的TDR流行率是8.3%（7.2%～9.5%），未呈现随时间的明显变化。

② 中低收入国家TDR的水平明显增长：中低收入国家 2004～2008年和2009～2013年的TDR分别是4.2%和7.8%（MSM）、2.6%和4.1%（异性高危人群）、2.4%和4.8%（PWID人群），MSM的TDR显著高于异性和PWID人群。

4）中低收入国家和儿童的治疗前耐药（PDR）（注：PDR主要是指以往的原发性耐药的概念，也就是说在没有进行抗病毒治疗之前就已经耐药。）显著升高：据WHO 2017年发布的全球HIV耐药监测报告，2014～2016年，11个开展了PDR监测的国家中有6个NNRTI的PDR达到 10%以上。在7个PDR的调查中，之前暴露过抗病毒药物的病人，NNRTI的PDR显著高于未曾暴露过的人群（21.6% vs 8.3%）。非洲NNRTI 的PDR水平是8.1%（喀麦隆）～15.4%（乌干达）。在墨西哥及中南美洲，NNRTI的PDR在6项调查中有3项超过10%，范围是6.3%（哥伦比亚）～19.3%（尼加拉瓜）。

2.耐药毒株产生和流行变化的原因

1）药物的更新换代 新型NNRTI、NRTI和PIs的逐步取代了早期研发的药物。新一代药物的抗HIV活性更强、耐药的遗传屏障更高、不良反应少、药代动力学和生物利用度显著改善，且剂型简单服用方便。在NRTI类药物中，即使在中低收入国家也几乎都用TDF替换了AZT和司他夫定（d4T）。大量临床研究证实，TDF代替AZT，耐药的发生显著降低；使用含TDF的一线方案治疗失败时，NRTI的耐药突变较少，可供二线治疗选择的NRTI更多，这是由于TDF的耐受性和药代动力学特征更为优越。

第一代PI多数是多肽，代谢清除率高、半衰期短、口服生物利用度差、胃肠道不良反应多发，易发生耐药。第二代PIs（如洛匹那韦（LPV）、阿扎那韦（ATV）、达芦那韦（DRV））具有更好的药理学特征，不良反应更少、能够有效抑制对第一代PIs多耐药的病毒株。利托那韦（RTV） 增强的DRV对有多个PI耐药突变的病人也有效，且耐药的遗传屏障很高。

整合酶抑制剂（INSTI）竞争性结合于HIV-1整合酶的活性位点，抑制整合过程中的链转移。RAL和EVG被称为第一代INSTI，耐药的遗传屏障低而且有交叉耐药。DTG是第二代INSTI，比第一代药物与整合酶结合的半衰期更长，对第一代INSTI耐药的毒株也有效，有更高的耐药遗传屏障。

2）药物剂型的简化及合剂的研发应用：药物剂型的简化是抗HIV药物研发和应用的重要成果，将2～3种药物组成固定剂量合剂（FDC），将原本需要分开服用的药物变为一个药片一次服用，大大简化了服药程序，对提高依从性、减少耐药发生发挥了非常重要的作用。

3）治疗方案的更新优化：随着新药及新剂型药物的不断涌现，抗病毒治疗方案也不断更新。1998年4月24日美国艾滋病研究和咨询委员会工作组发布了第一版成人抗病毒治疗指南，到2018年2月已经更新了35版。2018年1月18日发布的指南，推荐了4个INSTI+2NRTI方案，多数以FDC的形式提供。这些新药和新型合剂组成的治疗方案，抗病毒活性强、耐药的遗传屏障高、服用方便、对依从性的容忍度宽，可以以最少的耐药取得治疗的成功。

3. 耐药对艾滋病死亡、HIV新发感染和治疗花费的影响：耐药的病人更难取得病毒的抑制、有更大的发生病毒学失败或死亡的危险，更容易中断治疗，更大可能获得新的耐药突变，因而发生更多艾滋病相关的死亡和HIV新发感染，并不得不花更多的钱维持治疗。这可能抵消已经取得的扩大治疗的成果，影响艾滋病防治目标的实现。预计2016～2030年，在亚撒哈拉非洲，在PDR超过10%的情况下，HIV耐药将导致艾滋病死亡、HIV新发感染和抗病毒治疗花费分别增加16%（890 000 例）、9%（450 000例）和8%（65亿美元），到2020年艾滋病防治相关的花费将达到大约2 620亿美元。如果在一线治疗方案中继续使用NNRTI，在NNRTI的PDR达到10%以上的情况下，全球到2030年终止艾滋病流行的目标就难以实现，取得和保持90%接受治疗的病人病毒得到有效抑制的目标也需要付出更大的努力。

4. 应对及控制HIV耐药的措施：为有效遏制HIV耐药，WHO提出了全球行动计划（2017～2021），呼吁各国积极行动、广泛合作，有效预防和控制HIV耐药，确保实现到2030年终结艾滋病流行的目标。主要措施包括，落实病毒载量检测，及时发现治疗失败；适时调整一线治疗方案，加快研发和使用新药； 加强HIV耐药监测；优化抗病毒治疗的相关支持和服务。

作者简介：李敬云 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所 研究员