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作为3期INDEPENDENCE试验(NCT0)的一部分，luspatercept-aamt(Rebrozyl，罗特西普)与安慰剂的安全性和有效性正在接受联合JAK2抑制剂治疗且需要红细胞输注(RBC)的骨髓增生性肿瘤(MPN)相关骨髓纤维化患者中进行探索。

作为首创的红细胞成熟剂，luspatercept-aamt与选定的TGF-β超家族配体结合，以减少Smad2/3信号传导并增强晚期红细胞生成。

luspatercept此前获批及试验支持

根据3期BELIEVE试验(NCT0)的结果，该药物于2019年11月获得FDA批准，用于治疗需要常规RBC的成年β-地中海贫血患者的贫血。在接受luspatercept的336名成年患者中，21.4%的RBC输血负担较基线降低，而接受安慰剂的患者为4.5%（风险差异，17.0；95%CI，10.4-23.6；P<0.0001）。

次年，即2020年4月，FDA批准luspatercept用于治疗红细胞生成刺激剂无效、需要2个或2个以上RBC单位且持续8周以上的患有极低至中等风险骨髓增生异常综合征伴环铁粒幼细胞或骨髓增生异常/MPN综合征伴环铁粒幼细胞和血小板增多的成年患者。

该决定是基于3期MEDALIST试验(NCT0)的结果做出的，该试验显示，在153名接受药剂治疗的患者中，37.9%(95%CI，30.2-46.1)的RBC输注独立性至少持续8周，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为13.2%(95%CI，14.5-34.6)(P<0.0001)。

在骨髓纤维化相关贫血患者中评估luspatercept的2期试验(NCT0)的初步分析结果表明，27%的患者在使用该药剂治疗的前24周内实现了至少一次12周或更长时间的RBC输血独立发作。

luspatercept-aamt(Rebrozyl，罗特西普)

关于3期INDEPENDENCE试验

“[INDEPENDENCE]目前正在招募骨髓纤维化患者，”研究作者Ruben M红细胞生成刺激剂在2021年ASH年会上的海报展示中说。“它始于2021年2月。目前正在招募中，计划在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚开设150个地点。”

研究纳入

这项双盲、随机的INDEPENDENCE试验正在招募至少18岁且被诊断为原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化或红细胞增多症后骨髓纤维化的患者。

为了符合入组条件，患者必须在随机化前每12周定期输注4至12个RBC单位。此外，患者必须在随机分组前接受至少32周的伴随JAK2抑制剂治疗，每日稳定剂量至少16周，并且ECOG体能状态范围为0至2。

如果患者因MPN相关骨髓纤维化或JAK2抑制剂治疗以外的原因导致贫血，如果他们在随机分配前8周或更短时间内接受过羟基脲(Hydrea)、红细胞生成刺激剂、雄激素类固醇、免疫调节化合物如泊马度胺(Pomalyst)或沙利度胺(Thalomid)治疗，或接受过其他具有潜在造血作用的药物治疗，则被排除在外。

其他关键排除标准包括未控制的高血压、心脏病或全身性真菌、细菌或病毒感染；恶性肿瘤病史——基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈癌、乳腺癌或前列腺癌除外；计划或先前的造血细胞移植；随机分组后6个月内发生中风、心肌梗塞或深静脉血栓形成或肺或动脉栓塞。也不允许事先使用sotatercept(ACE-011)或luspatercept-aamt。

Luspatercept的试验过程

经过4周的筛选期后，大约309名患者将按2:1随机分配接受luspatercept-aamt加最佳支持治疗每21天一次，持续168天(n=~206)或安慰剂加最佳支持治疗(n=~103）。luspatercept的起始剂量为1.33mg/kg，允许滴定至1.75mg/kg。最佳支持治疗可以包括输血、铁螯合疗法以及抗生素、抗病毒或抗真菌疗法。在治疗阶段，允许减少剂量。

分层因素包括基线时的RBC输血负担（随机分组前4至5 RBC单位/12周vs 6至12 RBC单位）和基线时的动态国际预后评分系统评分（中-1/中-2与高风险）。

luspatercept的有效性评估标准

将在第169天进行疾病反应评估，以确定临床获益，临床获益将被定义为:在治疗的前24周期间，RBC输血独立性持续任何连续12周或更长时间；RBC输血负担减少至少50%，至第169天至少12周内减少至少4个RBC单位；并且不完全反应持续时间至少4周的RBC输血独立。

24周后，在评估后，患者将进入治疗期的盲态延长期。治疗后随访将在接受第一剂治疗后5年或接受最后一剂治疗后3年进行，以较迟者为准。

该研究的主要终点是在治疗的前24周期间，在至少12周的任何时间里实现RBC输血独立的患者比例。该试验的关键次要终点是在随机分组后的前24周内至少16周内独立输血的患者比例。

其他次要终点包括RBC输血独立的最长持续时间、经历多次发作的患者的12周RBC输血独立发作的累积持续时间、RBC输血负担至少减少50%且减少至少4个单位的患者比例在任何12周的时间间隔内，在任何12周的时间内，没有输注红细胞的平均血红蛋白增加至少1g/dL，并且血清铁蛋白水平与基线相比有任何变化。

luspatercept的安全性评估标准

安全性评估将包括不良事件的频率、严重性和严重性、先前或伴随的药物或程序、血清化学、血液学评估、尿液分析和尿液化学、心电图、生命体征和体重，以及监测转变为急变期和其他恶性肿瘤或癌前病变。