杜怡峰教授：AD早期干预研究现状

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）又称“老年痴呆症”，是一种隐匿起病的，以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，伴日常生活能力受损和精神行为改变。在近日举行的第十二届中国医师协会神经内科医师大会上，来自山东省立医院的杜怡峰教授对AD早期干预研究现状进行了详细讲解。

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1907年，Alois Alzheimer医生描述了第一例患者，1910年被命名为阿尔茨海默病（AD）。

首例患者，女，51岁；认知功能减退，后精神异常；后期大小便失禁，卧床不起，记忆丧失；发病5年后死亡；尸检：大脑萎缩，老年斑，神经元缺失。

AD目前面临治疗上的巨大困难

AD新药研发屡屡失败

上市药物：4个；

临床在研：95个。临床III期：24个；临床II期：41个；临床I期：30个。

目前阿尔茨海默病药物研发的热点在于以AD的生物学基础为靶点，例如聚焦于β淀粉样蛋白和tau蛋白的代谢，但是到目前为止，旨在降低淀粉样蛋白水平的药物试验屡屡未能拯救AD患者的大脑。

近年来在临床试验中失败的抗AD药物

2011年NIA/AA的新AD标准被提出

AD的三个阶段（pre-clinical/MCI/痴呆）被划分

1、基于生物标志物的进展，对AD概念进行更新，将AD划分为三个阶段，分级诊断旨在早期识别和干预；

2、诊断标准中纳入了生物标记物检测，提高了诊断的准确性，推进了生物标志物的应用；

3、强调痴呆是认知障碍的晚期（不可逆）阶段，干预重在早期识别和诊断，推进“AD型痴呆-AD型MCI-临床前期AD”的研究转向。

AD的早期干预策略

基于“AD新标准”的早期防治成为研究热点

1、AD痴呆前阶段成为国际研究的热点；

2、AD的早期筛查、预警与诊断对早期预防、早期干预具有重要意义。

针对AD的预防措施

AD的危险因素

危险因素呈全生命周期特征

The Rotterdam Study（鹿特丹研究）

1、痴呆患病率从55岁的不到1%，增加到90岁及以上的超过40%；

2、血管病理学和血管危险因素与认知功能降低相关；

3、此外，一些生活方式因素如吸烟、饮酒、体育锻炼与阿尔茨海默病的风险有关，表明痴呆的发病可能被部分延迟或阻止；

4、在临床诊断痴呆之前，相似的危险因素概况也是认知功能下降的基础。

山东阳谷老化与痴呆研究队列

1、进一步明确了AD相关的主要可控危险因素：血管危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖）和不良生活方式（吸烟、酗酒、缺乏运动和不良饮食习惯）。

2、社区老年人群中重要心血管危险因素（如高血压、糖尿病）高度流行且缺乏有效控制。

针对AD危险因素的预防研究

国际大型随机对照试验

1、FINGER研究

FINGER研究源于1972年开展的芬兰心血管疾病干预项目，对自1972年以来芬兰不同地区的独立、随机和代表性人群样本进行的大量人群调查，共募集1260名CAIDE痴呆风险评分≥6分的高危老年人。

2009-2011年招募1260名60-77岁老年人参与随机对照实验。

干预组：631人

干预内容：

• 专业健康饮食指导（3次个人课程和7~9次小组课程）
• 由教练指导，在健身房开展力量训练和有氧运动（第1、3、6、9、12、18、24个月）
• 认知训练（6次小组课程和72次个人课程）
• 医护人员协助血管危险因素管理（护士第3、9、18个月，医生第3、6、12个月）

对照组：629人

• 接受常规健康指导，定期测量血压、体重、腰围等

结论：干预组总体认知评分较对照组下降缓慢（p=0.03），有显著差异。

2、PreDIVA研究

2006年开始在荷兰开展持续6年多中心（26个分中心）随机对照试验，入组3526名70-78岁老年人。

干预组：1890人

干预内容：

• 6年中每4个月由护士随访一次，管理运动强度、体重，控制血压、血脂和血糖。

对照组：1636人

结果：

• 干预组和对照组痴呆发病率没有显著差异；
• 干预组和对照组痴呆发病和失能累积分数（ALDS）没有显著差异。

3、MAPT研究

2008年开始在法国开展持续3年多中心（13个分中心）随机对照实验。

入组1525名70＋老年人，分为3个干预组和1个对照组

多模干预内容：

• 12次小组课程（在前两个月完成）包括认知训练、体育活动和营养搭配；
• 1年1次心血管风险因素咨询；
• 多模干预组的依从度仅有55%（依从度是指在项目前2个月参与了>75%项目）。

结果：3年结束后，3个干预组和安慰剂对照组的认知下降没有显著差异。

MIND-CHINA

中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究——MIND-CHINA

1、多学科团队：由山东省立医院杜怡峰教授领导，与卡罗林斯卡学院（仇成轩教授、M Kivipelto教授）合作。

2、总体目标：测试对中国生活方式和社会文化因素敏感的多模式干预项目是否有助于保持农村社区老年人的认知和身体功能。

3、在“十三五”国家重点研发计划资助下，在“山东阳谷老化与痴呆研究队列”（5000人）基础上，开展一项针对AD主要可控危险因素的、随机对照的、多层次的、个性化的、多维度的临床干预试验，建立和完善一套适应我国社会、经济和文化特点的痴呆一级预防方案。

针对携带易感基因和生物标记物异常AD临床前期高危人群的预防

API研究

阿尔茨海默病防治计划（API）：

1、2012年启动，为期5年，针对PS1基因携带者；

2、300名年龄≥30岁认知功能正常的受试者（200例PS1携带者，100例非携带者），检测抗淀粉样蛋白单克隆抗体Crenezumab的治疗效果；

3、主要研究成果尚未发表；

4、API-APOE4研究于2015年下半年启动，针对含有APOE4等位基因纯合子的受试者，给予CAD106或BACE抑制剂CNP520。

DIAN-TU研究

显性遗传性阿尔茨海默病网络研究（DIAN）——DIAN-TU研究：

1、针对早发型AD高危人群的症状前治疗；

2、于2012年12月启动，为期4年；

3、128名可能有常染色体显性基因突变（PSEN1,PSEN2和APP）携带者；

4、检测了2种抗淀粉样蛋白治疗药物Gantenerumab以及Solanezumab的疗效；

5、主要研究结果尚未发表，计划启动第二代DIAN-TU（即DIAN-TU NexGen）。

A4研究

1、针对晚发型AD高危人群的症状前治疗；

2、2012年启动，为期3年，计划招募1000人；

3、不携带已有常染色体显性基因突变，但淀粉样蛋白水平升高的老年人群；

4、检测淀粉样蛋白抗体Solanezumab/安慰剂是否可以延缓受试者认知功能的下降；

5、主要研究结果尚未发表。

更多AD早期防治研究正在开展

1、LEARN研究

淀粉样蛋白沉积风险和神经退行性疾病纵向评估的自然观察性研究，作为A4研究中治疗组的平行对照。

2、TOMMORROW研究

2014年启动，预测轻度认知功能障碍患者在5年内转化为AD的风险评估糖尿病药物吡格列酮Pioglitazone小剂量治疗延缓轻度认知功能障碍的疗效。

AD早期非药物与药物治疗研究

认知训练

目前基于计算机的认知训练有助于改善早期AD患者的亚认知域。

试验设计：

50名早期AD患者

认知训练组（n=25）

• 基于RehaCom软件包的认知训练+定期书面作业，每次60min，每周2次，共15周。

对照组（n=25）

结论：

针对语言功能的认知训练能够显著改善早期AD患者的延迟回忆、命名、言语流畅性、视空间能力、执行、注意力、信息处理速度。

有氧运动

针对心肺功能的有氧运动能够改善早期AD患者的记忆力。

试验设计：

随机对照试验；76名早期AD患者（最终参与者68名）；

拉伸运动组（n=37）：

• 太极、瑜伽、核心训练等

有氧训练组（n=39）：

• 第一周训练60min，以后每周增加21min，直至每周训练时间达到150min。

结论：

有氧运动能够减少致残率；提高心肺功能有助于改善记忆力，延缓大脑双侧海马萎缩的速度。

认知训练和运动联合干预

更够改善MCI和早期AD患者的精神状态和认知功能。

试验设计：

随机对照试验；84名MCI和早期AD患者；

认知训练和运动联合干预组（n=44）：

• 1年内共计103次认知训练活动，附加社会活动和神经精神训练活动。

结论：

认知训练和运动联合干预能都减轻抑郁状态，改善认知功能和日常生活能力。

小结

1、应重视AD的早期防治研究，尽早发现轻微症状，特别是发现仅有脑部AD病理改变而无临床症状的临床前期AD。

2、现有的大多数研究显示早期诊断和尽早、及时的干预可能是目前最有前景的能够有效延缓AD发生与发展的措施。

杜怡峰，山东省立医院神经内科主任，主任医师，教授，博士生导师。

学术兼职：中国阿尔茨海默病协会(ADC)副主任委员，中国老年学学会老年医学委员会认知障碍专家委员会副主任委员，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍专业委员会副主任委员，中国老年保健医学研究会老年认知心理疾病分会副主任委员，中国医师协会神经内科医师分会常委，中华医学会神经病学分会委员、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长、中华医学会行为医学分会临床学组副组长，山东省医学会神经内科学分会主任委员，山东省医师协会神经内科医师分会主任委员，山东省脑血管病防治协会副会长，山东省疼痛研究会副会长，山东省老年医学研究会副会长等。

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——编辑 | 董晓慧