微创“饱腹感”诱导装置！为了减肥：这篇Biomaterials真是拼了

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胃内饱腹感诱导装置（ISD）通过持续压迫食管远端和胃贲门部，实现在没有食物的情况下诱发饱腹感效果。

近日，来自韩国天主教大学的Kun Na、蔚山大学的Hwoon-Yong Jung、Jung-Hoon Park教授团队进行了使用高分子光敏剂胃内饱腹感诱导装置用于微创减肥治疗的相关研究。研究成果以“Photoactive intragastric satiety-inducing device using polymeric photosensitizers for minimally invasive weight loss treatment”为题于5月13日发表在《Biomaterials》上。

1. 高分子光敏剂胃内饱腹感诱导装置示意图

图1 使用光敏反应治疗肥胖症策略示意图

为提高ISD治疗功能，在ISD圆盘部分嵌入Chlorin e6（Ce6），在激光照射下产生活性氧并刺激内分泌细胞。由于Ce6具有显著光敏性，但在各种溶剂中溶解度较差，因此必须使用聚合物光敏剂，并优化合适涂层溶液共同组成。甲氧基聚乙二醇-Ce6均匀涂布可以减少Ce6从装置中的自发释放，在体外诱发光反应性细胞死亡，降低胃泌素水平。在迷你猪中操作单一疗法（PDT或ISD）或联合疗法（光反应ISD），4周后体重（对照：28% vs 光反应ISD：4%，P < 0.001）、胃泌素（对照：4% vs 光反应ISD：35%，P < 0.001）和瘦素水平（对照：8% vs 光反应PDT：35%，P < 0.001）有明显差异。

2. mPEG-Ce6相关表征

图2 mPEG-Ce6化学合成路线及表征

Ce6的羧基和mPEG末端胺DCC/NHS偶联反应实现Ce6与mPEG共轭。在FT-IR光谱中2900cm-1处的峰值是碳-氢键，1548和1652cm-1处观察到新的化学羰基（C=O）。如由SOSG荧光所确定，mPEG-Ce6成功产生了单线态氧，而Ce6不能产生单线态氧，因为其具有疏水性和非分散状态。在亲水SOSG溶液中，虽然Ce6会聚集，但PEG化的Ce6显示出更好的分散性和水溶性以及在L929（正常细胞）和AGS细胞（胃细胞）中不同浓度光毒性。MTT试验。在这两个细胞系中，在没有激光照射的情况下，mPEG-Ce6处理的细胞在所有浓度下都显示出大约80%的细胞在所有浓度下都有生存能力。然而，Ce6处理的细胞显示出毒性，主要因为Ce6分子量相对较小且具有疏水性，有利于细胞膜的渗透。总之，这些结果表明，mPEG-Ce6成功合成，其丰富的ROS生成功效和光毒性有利于后续实验进展。

3. 嵌入Ce6制造及ISD可重复单色氧生成

图3 嵌入Ce6的ISD优化和特征

有机硅因其高稳定性、生物相容性和在胃肠环境中生物反应低而用于医疗设备。一般类型的有机硅在二甲苯中溶解和分散，可以获得均匀涂层。Ce6可溶于极性非专业溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃，但不溶于某些有机溶剂。mPEG-Ce6显示出对二甲苯溶剂亲和力增强，因此可一直混合和分散在硅橡胶中。在mPEG-Ce6（在二甲苯中）的荧光图像中，Ce6的聚集物明显，由于淬灭效应，荧光强度很低。为提供一个合适的和稳定的涂层溶液，研究人员考虑使用共溶剂与二甲苯混溶。四氢呋喃作为助溶剂，并且需要最低浓度，因为有机硅在过量的四氢呋喃中会结成团块。最后，将mPEG-Ce6完全溶解在THF中，然后依次加入并与二甲苯和硅树脂混合（最终浓度为0.1、0.3和0.5 mg/mL Ce6）。Ce6涂层溶液的成分是71.1%的硅酮，24.9%的二甲苯和4%四氢呋喃，包括Ce6。在0.1mg/mL的Ce6包被溶液中，mPEG-Ce6强度高于游离Ce6。为测量Ce6包埋效率，使用溶液密度、浸渍重量和完全洗脱的Ce6。硅胶、Ce6硅胶和mPEG-Ce6硅胶涂层溶液的密度分别为0.889、0.892和0.896 g/mL，呈上升趋势，最终包埋效率计算为14.67%（Ce6）和27.05%（mPEG-Ce6）、表明mPEG-Ce6包被量是游离Ce6的1.9倍。

4. 可嵌入Ce6的ISD细胞毒性和光毒性

图4 Ce6包埋的ISD体外光毒性

在体内循环的Ce6会在目标病变细胞中积累，产生单线态氧，并在暴露于红光时诱发氧化应激。光反应支架中，嵌入的Ce6固定在一个特定的位置，直接接触到Ce6的细胞会死亡。为观察体外光反应性细胞的死亡，将支架碎片放置在细胞单层上，随后暴露在碎片上方的红光下。通过胰蓝染色可以看到死亡的细胞呈紫色。死细胞在mPEG-Ce6组中比Ce6组更突出，支持mPEG-Ce6组的理论。mPEG-Ce6有助于均匀包裹和产生单线态氧。在分泌胃泌素的细胞（HL-60）中证实胃泌素的抑制作用，与Ce6包埋的支架相比，Ce6包埋的支架胃泌素水平明显下降。基于这些结果，Ce6包埋的ISD可以诱发胃底内分泌细胞死亡，通过诱导分泌胃泌素细胞的死亡降低胃泌素水平。

5. 手术流程及减重效果

图5 介入手术过程放射学和内窥镜图像

Ce6嵌入ISD放置在猪胃中的技术可以实现，并且没有发生相关的并发症。在透视引导下，Ce6-埋藏式ISD输送系统通过导丝进入胃部，放置ISD，并进行内窥镜检查以确认盘状部分和胃贲门是否紧密连接。在PDT和ISD加PDT组中，通过内窥镜的工作通道插入一根圆柱形纤维，并使用波长为662nm的激光照射。PDT组的Ce6嵌入的ISD在PDT后立即移除。但支架固定装置安装在ISD的近端，以防止ISD和ISD加PDT组的迁移。如果ISD发生移位，则通过使用额外的支架固定装置来重新定位。在透指引下，通过微创方法成功放置了发光的ISD，并通过介入性内窥镜的工作通道，将15根光纤送入。发光的ISD介导的PDT可以在透视下使ISD的Ce6包埋盘状部分和内窥镜可视化。这种治疗策略可以应用于非血管支架，并扩大到消化道的癌症治疗。

10%TBWG从1到4周稳步增加。平均%TBWG为28%，32%、11 13%，和4%（对照组、PDT组、ISD组、ISD加PDT组）。在1周时，TBWG的百分比明显低于对照组，而且这种变化在术后2周保持不变。虽然PDT组TBWG相对低于对照组，但两组在3周时没有明显的差异。

在2周时。ISD加PDT组的平均%TBWGs明显低于对照组和PDT组。在ISD加PDT组中观察到%TBWG的减少。动物研究中体重变化可能是不精确的，因为各种环境因素，如食物摄入量、压力和手术后的影响。本研究中单一PDT效应维持了2周，TBWG%与对照组相似，组织学变化也随着时间的推移逐渐恢复。ISD和PDT的联合治疗通过充分影响分泌胃泌素的细胞，提供了一个延长的减肥期，且效果可以持续。

6. 总结与展望

本文开发了一种嵌入Ce6的ISD，以改善现有光敏支架和ISD的治疗效果。与其他光敏剂相比，Ce6具有更高的三重态能量和单线态氧产量。而聚合物Ce6（分子量较大）可以密集地嵌入支架薄膜中，并降低从薄膜中流失量。聚合Ce6嵌入的ISDs适用于均匀涂层和重复PDT程序，在产生胃泌素的HL-60细胞中得到了证明。迁移对于ISD来说是一个不可避免的问题，新型的光反应性ISD在部署后的第二周就发生了移动，需要使用固定装置进行重新定位。最后，联合治疗证明是最有效调节胃泌素和瘦素激素的方式，抑制体重增加，与单一的ISD和PDT疗法。尽管光反应性ISD改善了肥胖参数却没有实现解剖学上的重新排列，因此需进一步临床研究以明确临床转化性能。

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