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撰文 | 李 晶（海军军医大学转化医学中心副研究员）
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我们的细胞千差万别，从长相上来看，有的长得像树杈（神经元细胞），有的长得像飞碟（红细胞）；从功能上来看，有能够大口吞噬细菌的“吃货”（巨噬细胞），还有起因成谜的“内奸”（肿瘤细胞）……
每一个人的生命都是从一个受精卵开始的，细胞从一变二、二变四、四变八……从这个受精卵开始，新生命逐渐分化出200多种类型的细胞，但我们的遗传物质不曾发生改变。
那人体这千变万化的细胞都是由一个细胞分化而来的，并且具有相同的 DNA，它们是如何认证各自的“身份”的？怎样执行其独特的功能呢？
我们不妨通过蜜蜂的世界先来了解下，为什么基因相同，却造就了蜜蜂之间不同的命运？
表观遗传改变蜜蜂的命运
图源：Pixabay.com
蜜蜂是具有社会性特征的昆虫，按照不同的职能，可以分为蜂王、工蜂和雄蜂。一个蜂群王国通常是由一只蜂王、300~400只雄蜂和数量可达上万只的工蜂组成的。
蜜蜂王国是一个强大的母系社会，雄蜂仅能存活三四个月，其使命仅是与蜂王交配。而蜂王具有强大的生育能力，一次可产卵2000~3000 个，一生产卵的数量达100 万~150 万之多。而在每次近3000 个受精卵中，仅有一个能发育成为新蜂王，其余的蜜蜂将成为工蜂。
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无论蜂王还是工蜂，它们的DNA 一模一样。但蜂王个头大，行动敏捷，一副“王者风范”，全靠工蜂供养；而工蜂娇小勤劳，每天负责采蜜劳作，回巢供养蜂王。
为什么它们的命运有天壤之别呢？
秘密就在它们出生后的食物。
蜂王一出生，就以营养丰富的蜂王浆为食，营养绝佳。而工蜂出生之后，就只能以花粉、花蜜为食，营养无法与蜂王浆相比。
蜂王浆这么神奇吗？它是通过什么机制造成蜂王和工蜂这么大的差别呢？
通过比较基因组发现，蜂王和工蜂的基因组是一样的，而产生这种差异的原因只能从表观遗传学方面的差异来解释。
我们从父母那里继承的 DNA 序列，在短暂而又漫长的人生中，几乎不会变化，而DNA 之外的信息却随时随地在变化着。
简单来讲，表观遗传（Epigenetics）就是不依赖于DNA 序列的遗传，它包括3 个各自独立又相互关联的方面：DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 的调控。例如，同卵双胞胎尽管有相同的 DNA 序列，但他们总会存在这样或那样的不同。正是由于表观遗传现象的存在，世界才变得更加多元和精彩。
说回到蜜蜂的世界。2008 年，澳大利亚科学家发现，蜂王浆能够抑制蜂王幼虫体内的一种酶——DNA 甲基转移酶3（DNMT3）。
顾名思义，DNA 甲基转移酶就是负责在普通 DNA 的胞嘧啶上进行甲基化修饰的一种酶。通常，DNA 甲基化能够在不改变基因序列的情况下，调控基因的表达。研究发现，启动子区域 DNA 甲基化降低，能够增强基因的表达；如果启动子区域 DNA 甲基化增高，通常能够抑制基因的表达。而蜂王浆通过抑制 DNMT3，减少启动子区域 DNA甲基化，来提高基因表达水平。
以此类推，通过RNA 干扰的方法抑制DNMT3 的功能，就能复制出一个蜂王，这就好像是蜜蜂界“灰姑娘的故事”。另外，甲基化修饰还可以引起 RNA 剪接变异体的产生，而其中受到甲基化调控的一类重要基因就与组蛋白修饰相关。
蜂王和工蜂的故事从一个侧面说明环境因素的重要性，竟然可以轻而易举地改变一个物种的表型，而表观遗传修饰就是其中的媒介。事实上，表观遗传在生命过程的各方面都发挥着重要调控作用，和基因这个“造物主”比起来，表观遗传就像生命现象的高级管理者。
如果我们问自己这样一个问题：为什么我们的器官、组织、细胞享有来自父母相同的基因组（但是从科学的角度来说，会有稍许不同，因为所处环境不同，我们的身体会产生相应改变），却有那么多的不同之处？为什么人类的大脑长得像核桃，心脏长得像椰子，前列腺长得像栗子呢？
人体内功能各异的细胞是如何形成的？
表观遗传就像细胞的化妆术，同一张“脸”（同一个基因组）却能经过它的修饰呈现出不同的“美”。
早在1942 年，英国生物学家沃丁顿教授首先提出了细胞分化和命运决定的景观模型理论。
如果用山脉来做比喻，山脊和山谷象征着细胞分化的路径，由终末分化细胞组成的器官处在山脚，而绵延不断的山脊具有不同的高度、不同的坡度，实则代表着整个发育过程对于细胞分化路径的调控能力。
真实的细胞分化过程主要取决于三点：
① 细胞的起点；② 各种基因在表象下复杂的相互作用；③ 细胞发育过程中可能的诱导因素。
基因像是铆钉在生命核心的“桩子”，每一根“桩子”其实牵引着生命的各个层面。基因是难以改变的，而环境因素与基因相互作用才能构成如此复杂的生命现象。
简而言之，有些东西（如基因）我们没有办法改变，它控制着一些固化的“山谷”，但是环境（如一阵风）都有可能影响细胞的分化路径而改变发育进程。而有些时候，细胞可能是“静止”的，只要有一个诱导因素，或许细胞就会顺着“牵引力”而去——这就是细胞的分化。
我们知道，受精卵具有发育成完整个体的潜能，它最大的特点就是拥有全能性。2006 年，艾瑞克·兰德实验室发现，在人类基因组中有一种高度保守的非编码元件（highly conserved non-coding element，HCNE）的大块区域，在整个区域聚集了一批重要且与分化相关的基因，如大名鼎鼎的 HOX 基因家族。
兰德认为在这些区域一定藏着“小秘密”。通过对这些区域中组蛋白修饰的改变进行分析，他发现并定义了其具有“双向（bivalent）”的特性。这就像一个神奇的“细胞开关”，扳到左就变成了血液细胞，扳到右就变成了神经细胞。
针对表观遗传的重要调控作用，在生物科学界并没有统一的认知观点。有些学者认为，表观遗传的作用被过分夸大了；而有些学者认为，表观遗传的作用还远未得到认知。
例如，细胞“身份”的转变是在基因转录调控下有序进行的。当发生细胞“身份”转变时，不仅需要有转录因子和靶基因的特殊序列，以及 RNA 聚合酶，还需要细胞内部对基因转录颁发“许可证”。
这个“许可证”的颁发者就是表观遗传。
细胞分化就像汽车在不同的道路上奔驰，转录因子仅仅是决定汽车快慢的油门和刹车系统，而表观遗传才是决定汽车在哪条道路上行驶的方向盘。
细胞的“身份”丢失后会发生什么？
沃丁顿的细胞分化和命运决定理论描述的生命就像是一幅山水画。当一切正常的时候，山水静好、鸟语花香；一旦出现异常，如地壳变化、飓风来临等，均有可能引起山崩地裂、河谷咆哮等灾害。这种异常情况就如同人的机体出现表观遗传调控的突变，产生对肌体的影响，甚至威胁个体生命的安危，如肿瘤细胞。
肿瘤细胞的异质性和多样性，就是肿瘤细胞的“身份错位”。正是这种细胞“身份”的丢失，从而促使肿瘤的发生和发展，而其中一些组织特异性增强子的表观遗传异常可能起着重要的调控作用。
细胞的“身份”识别、“身份”变更及“身份”丢失，与许多生命过程有关，可能会导致肿瘤的发生、发展。研究表观遗传对细胞“身份”的决定作用，有助于我们揭开细胞“身份”改变之谜，为肿瘤的发生、发展和治疗提供新的思路。
本文摘录自于文强（复旦大学生物医学研究院研究员）主编的《超越双螺旋：神奇的表观遗传密码》一书中，李晶所著的《表观遗传是如何决定细胞“身份”的？》一文，摘录时略有删减。本文图片未注明来源的，均来自《超越双螺旋：神奇的表观遗传密码》。
《超越双螺旋：神奇的表观遗传密码》
主编：于文强
责任编辑：王亚萍
策划编辑：叶水送
北京：科学出版社，2019.03
ISBN：978-7-03-059282-8
制版编辑 | 皮皮鱼
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