原研药被退市，还在等批文的国内仿制药怎么办？

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9月3日，Advanz Pharma宣布欧洲委员会已撤销奥贝胆酸在欧洲的附条件上市许可。至此，该药在欧洲的八年上市旅程结束。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体(FXR) 激动剂，最早于2016年5月获FDA附条件批准上市，同年12月获欧盟上市，不仅是近20年来首个获批治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的药物，也是目前欧洲唯一被批准用于二线治疗PBC的药物。值得一提的是，奥贝胆酸还曾是首个挺过NASH临床Ⅲ期的新药产品，不过最终遭拒。药智网数据显示，2022年奥贝胆酸片在全球的销售额接近20亿元。

去年10月，欧洲人用药委员会（CHMP）着手重新评估奥贝胆酸的临床风险获益比，最终在审查四期临床数据后得出结论：现有数据无法证实奥贝胆酸临床获益，建议撤市。不过由于仍未有替代产品上市，9月5日，欧盟法院下令暂停执行这一法令。

奥贝胆酸在美国同样生死未卜。9月13日，FDA也将履行加速批准条件，召开专家咨询委员会就其临床获益进行讨论，使用的数据集与CHMP一样。

这场撤市风波还可能波及国内。尽管原研并没有在国内上市，但2020年，国家卫健委发布《第二批鼓励仿制药品目录》，奥贝胆酸是17种国家鼓励仿制药物之一，前后陆续有不少于10家国内企业进行仿制药申请。今年2月，正大天晴宣布旗下奥贝胆酸片已向NMPA提交上市申请并受理，有望成为首仿。

原研药如果在海外退市，仿制药该何去何从？这对国内医药行业是个前所未有的新问题。

其他二线药物即将上市

PBC是一种较为罕见的自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。熊去氧胆酸是PBC的一线治疗药物，但约有40%的患者对其应答不佳，奥贝胆酸作为二线药物的临床地位就更加凸显出来。

这就使得如今的被迫撤市颇显意外。欧洲人用药委员会CHMP表示，这一结论是基于四期临床Study747-302（COBALT）研究数据，试验显示，奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中，未表现出统计学差异（HR 1.01，p 值：0.954）。

Advanz公司对此显然难以接受。2022年，Advanz以超过4亿美元的预付款收购了奥贝胆酸原研药企Intercept在欧洲、加拿大及美国以外大部分子公司和产品权益。现在刚卖了不到两年，如果撤市，大笔投资就打了水漂。

Advanz公司试图反抗，公开发声认为“CHMP的分析存在不少局限性”，一是有患者在更换其他疗法后，仍归为安慰剂组；二是其评判“有失公允”，未能采纳全部可用数据，特别是奥贝胆酸超过7年的临床使用现实世界证据，这代表了超过47000名患者多年的治疗经验。Advanz的首席执行官还以“奥贝胆酸是欧洲唯一获批且可用的二线治疗选择”来进行抗议。

这一抗议，暂缓了奥贝胆酸的撤市。9月5日，欧盟法院下令暂停执行欧洲委员会的决定。Advanz公司随后声明，该药物目前“仍可供欧洲各地的新老患者使用”。

不过，这种情况很快可能改变。近期，FDA附条件批准了两个新型PBC二线治疗药物，益普生的Iqirvo（elafibranor）和吉利德科学的Livdelzi（seladelpar），其中Iqirvo已经于7月被 CHMP 推荐在欧盟有条件批准，Livdelzi也已在今年3月向 EMA 提交了上市申请。二线替代药品上市后，欧盟法院如何抉择还未可知。

仿制药何去何从

目前，除了欧洲外，奥贝胆酸已在美国、加拿大等国上市；印度、孟加拉等国已有仿制药上市。业内认为，奥贝胆酸如果在欧洲撤市，可能在这些地区引发一连串连锁反应。

相对于欧美等国，我国PBC患病率要低一些，不过近年来也呈上升趋势，2022年患病率达到21.05/10万。第8批国家集采中，PBC一线药物熊去氧胆酸口服常释剂型被纳入。据中康开思系统显示，2023年熊去氧胆酸在等级医院销售额达21.78亿元，2024一季度销售4.75亿元。

奥贝胆酸在国内一直没有上市，但很长时间内，其作为唯一的二线药物在相关科室医生和病患中知名度都比较高，很多医患在网上问诊中都会提及。还有很多全球找药的平台网站会打出奥贝胆酸的广告。

2017年起，恒瑞、正大天晴、复旦张江等药企就相继开展了奥贝胆酸的仿制研究。2020年，国家卫健委将奥贝胆酸列入鼓励仿制药物目录，更带动了这一研发热潮。扬子江药业、科伦药物研究院、倍特药业、华润三九、康弘药业、民生药业等药企相继入局。此外，2020年泽璟生物还以2.1类改良型新药报批了奥贝胆酸镁片，目前已获批临床。

据不完全统计，在这场奥贝胆酸仿制药竞速中，正大天晴最快，上市申请已经得到受理；复旦张江、民生药业紧跟其后，都已进入临床三期阶段。原研如果撤市，这些等待上市的仿制药命运会如何？

撰稿丨李傲

编辑丨江芸 贾亭

运营｜韩瑾睿

插图｜视觉中国

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