Neuron | 难怪他很难get到你，异性共情行为差异与基因表达有关

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生活中女性往往期望男性能在她们情绪低落或不安时给予安慰和支持，但男性可能显得不知所措或过于理性，无法提供有效的情感支持，这就是共情行为差异的表现。共情行为差异不仅表现在生活中，在工作方式上也会有一定的差异。这种行为差异是什么造成的，异性的情感状态分别是如何感知和表达的，人们知之甚少。2024年3月中山大学医学院团队在Neuron杂志上发表了题为“Sexually dimorphic control of affective state processing and empathic behaviors”的研究论文，该研究表明，面对痛苦的同伴时，雌雄小鼠会表现出不同的共情行为，这种差异是由不同的嗅觉神经环路导致的，而这种不同的环路的激活是由基因决定的。

研究方法

神经元转录组测序分析，口腔和体液挥发性代谢组检测分析，血清皮质酮定量分析，WCP测试实验，免疫染色等；

研究结果

1. 当看到笼子里的同伴经历痛苦时，雌雄小鼠应对行为截然不同

研究人员设计了小鼠目睹同伴经历疼痛(WCP)测试实验(图1A)，并量化他们的行为模式（图1B），结果发现雄性和雌性观察者在观察疼痛时都表现出性别共享和性别特定的行为模式（图1D）。行为显著转变发生在第5分钟左右，在此之前，小鼠表现出性别共享模式，而在此之后，小鼠表现出性别特异性模式(图1E)。前5分钟，雄性和雌性小鼠都表现出广泛的探索行为和与同伴互动行为，(图1C)。然而，在最后5分钟内，它们做出了非常不同的行为决定。雌性小鼠对同伴表现出更多的社会偏好(图1C-1H)，具有更高的偏好指数(图1G、1H)，更多的嗅探行为(图1I)，并且对同伴陪伴更长。相比之下，雄性小鼠没有表现出对同伴的社会偏好，但表现出更多的自我梳理行为(图1C、1K)。总的来说，这些结果表明，小鼠能够识别他人的痛苦状态；然而，他们却做出了两性二态的行为决定。雌性小鼠对处于痛苦中的同伴表现出社会偏好，而雄性小鼠则表现出过度的自我梳理。

当在测试中使用不熟悉的小鼠(图1L)，雌性小鼠既没有表现出社会偏好，雄性小鼠也没有表现出过度的自我梳理(图1M-1Q)。这些结果表明，雌性小鼠的社会偏好和雄性小鼠的自我梳理仅在熟悉的同类中引起。事实上，雌雄小鼠在观察同伴疼痛后都表现出皮质酮水平的显著增加，这表明雌雄小鼠明显表现出生理状态匹配。性腺切除的小鼠进行WCP测试时(图1R)，上述行为均消失(图1W)，说明性别特异性共情行为受到循环性激素的有效调节。综上所述，熟悉偏差、状态匹配和性激素依赖的特征表明，雌雄小鼠的性别特异性行为都是基于共情差异。

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图1.同伴经历痛苦时，雌雄小鼠展现出不同的共情行为

研究人员分别对嗅觉、视觉、听觉进行探索实验发现，嗅觉线索对性别特异性行为至关重要（图2）。通过质谱方法分别对经历疼痛的雌雄小鼠体液进行检测（图2N），值得注意的是，与雄性相比，雌性在体液组成中表现出明显更多的代谢物分子变化(雌性162个，雄性18个)(图2P)，其中许多是有气味的分子，这些结果表明，在相同的疼痛处理下，雄性和雌性发出不同的嗅觉线索。但是气味并不能完全解释共情行为的性别差异。

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图2.嗅觉信息对于特定性别的行为至关重要

2. 特定性别行为需要激活不同PiC神经元通路

使用鼻内硫酸锌特异性地破坏主要嗅觉系统后，消除了雌性观察者的社会偏好和雄性观察者过度的自我梳理，表明主嗅觉系统在性别特异性行为中起着重要作用。通过光遗传学抑制PiC神经元同样消除了上述行为(图3D、3E、3F、3G)，这些结果表明PiC神经元激活在驱动性别特异性行为中起重要作用。进一步的实验表明，在雌性中，高度激活的PiC神经元投射到PrL，而在雄性中，过度激活的PiC神经元投射到MeA（图3P、3Q）。当雌性小鼠看到笼子里的同伴疼痛时，PiC→PrLSST通路的激活程度更高，该通路的激活介导了PrLExt神经元活性的抑制，抑制PrLExt神经元活性介导了社会偏好行为。而PiC→MeA通路介导了雄性小鼠过度的自我梳理。

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图3.PiC的激活是性别特异性行为所必需的

3. 转录因子和性激素协同调节PiC神经元中两性二态基因的表达

在不同的PiC神经元群体中，性别特异性优先通路的鉴定意味着它们之间潜在的分子差异。为了探讨这一点，研究人员用EGFP逆行标记PrL或MeA投射的PiC神经元，并进行转录组测序(图4A)。在雄性和雌性小鼠中，PrL和MeA PiC神经元中有许多基因差异表达(图4B)，证实它们是两个独立的神经元群体。雌性小鼠PrL神经元中上调的基因较多，而雄性小鼠MeA神经元中上调的基因较多（图4C），PiC神经元基因表达的性别二态性表现出不同的特征。DEGs功能分析显示在突触形成、传递和离子传递中显著富集。重点分析编码突触前蛋白和离子通道复合物的基因发现，在雌性中，这些基因在PrL投射的PiC神经元中上调较多，而在雄性中，这些基因在MeA投射的神经元中上调较多(图4D和4E)。这表明PiC神经元的激活偏好与基因表达之间存在相关性。

转录因子（TFs）作为关键的基因表达调节因子，在PrL组中91.6%的DEGs由27个差异表达的TF调控，在MeA组82.8%的DEGs由25个差异表达的TF调控（图4F-J）。性激素能有效调节基因表达，在PrL组中，42.8%的sDEGs含有雌激素反应元件（EREs），13.8%的sDEGs含有雄激素反应元件（AREs）(图4H、I)，在MeA组中，44.6%的sDEGs含有EREs，21.5%的sDEGs含有AREs（图4H、J）。值得注意的是，大多数雌激素或雄激素应答基因也受到差异表达的TF的调节。性激素靶基因与TF靶基因的结合覆盖了PrL投射PiC神经元中94.7%的sDEGs和MeA投射PiC神经元中90.9%的sDEGs(图4I、J)。这些结果表明，复杂的TF网络和性激素协同促进PiC神经元性别二态基因的表达。

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图4.复杂的转录因子网络和性激素协同调节PiC神经元中两性二态基因的表达

研究结论

该研究发现雄性和雌性老鼠在对其他小鼠痛苦的反应中表现出不同的共情行为。雌性小鼠表现出社会偏好，而雄性老鼠则表现出过度的自我梳理。不同的行为产生于两个PiC神经元的神经回路，重要的是，这些回路在基因表达模式上存在固有的差异。

So，各位女性朋友们，下次心情不好的时候，还是找个女性朋友倾诉把……