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近几年来，ADC药物如雨后春笋一样冒了出来，T-DM1、DS-8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物攻克一个又一个癌种，为癌症患者们不断带来新的希望。
最近，根据国家药监局上公布的信息，又有一种ADC药物即将在国内开展首次临床试验，正在招募患者，涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种，它就是阿斯利康的AZD8205。
AZD8205
作为一种ADC药物，AZD8205也是由抗体和抗体上搭载的细胞毒性药物两部分组成的。它的抗体部分靶向的是B7-H4分子。这个靶点大家可能觉得看起来似乎有些熟悉，没错，它同家族的大哥B7-H1就是大名鼎鼎的PD-L1。
与PD-L1类似，B7-H4也是一个免疫抑制分子。研究表明，B7-H4不但可以让抗原特异性T细胞失能，还会抑制先天免疫细胞，双重抑制免疫[1]。
在正常组织中，B7-H4广泛存在于心、肝、肾、胰等许多组织中，但蛋白表达量都很低。而在肿瘤中，卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等许多肿瘤则会依靠B7-H4维持免疫抑制微环境，大量表达B7-H4分子。这就使得B7-H4成为一个很好的抗癌靶点。
不同肿瘤中B7-H4的表达水平
在靶向B7-H4的抗体之上，AZD8205通过可裂解接头搭载了新型拓扑异构酶1抑制剂AZD’0132，不但可以直接杀伤B7-H4阳性的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。
在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。
AZD8205可杀死B7-H4阳性细胞和周围癌细胞
2022年，AZD8205的首个临床研究计划在ASCO年会上公布，研究采用单臂设计，不设对照组，所有患者都将接受AZD8205治疗。
目前，国内的患者招募计划已经开始，首批招募的癌种包括胆管癌、浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌。
参考文献：
[1]. Wang J Y, Wang W P. B7-H4, a promising target for immunotherapy[J]. Cellular Immunology, 2020, 347: .
[2]. Kinneer K, Wortmann P, Cooper Z A, et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4–directed antibody–drug conjugate, AZD8205, alone and in combination with the PARP1-selective inhibitor AZD5305[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(6): 1086-1101.
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