董强教授：TK补充治疗，塑造急性缺血性卒中治疗新格局！

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组织激肽释放酶（TK）是多种心脑血管相关疾病的内源性保护因子，参与多种疾病病理生理过程。近10余年，诸多研究发现TK在急性缺血性卒中（AIS）发生、发展中的重要意义。

TK水平是缺血性卒中的独立危险及预测因素

激肽释放酶-激肽系统（KKS）是机体的重要调节系统，主要包括激肽释放酶、激肽原和激肽，在富含TK器官的局部血流调节中起重要作用。TK中的KLK1能有效地使激肽原释放生物活性物激肽而发挥一系列心脑血管保护作用，在缺血性卒中的发生、发展等方面具有重要意义。

早在2011年国内开展的一项针对TK与卒中相关性的5年随访研究就发现，缺血性卒中的新发和复发与内源性TK呈相关性，血浆TK浓度越低，首次卒中发作风险越高，并且还是卒中复发的独立预测因子。其系列研究——2015年一项评估尿液TK水平与卒中复发相关性的研究发现，较高的尿TK水平和卒中复发风险之间存在显著负相关性，并预示缺血性卒中更长的无事件生存期。

2022年一项基于中国社区的大型横断面研究，评估了TK在缺血性卒中风险中的价值。该研究结果提示，TK水平可能是缺血性卒中的独立危险因素，可用于预测缺血性卒中风险。

在TK与缺血性卒中预后关系的探索方面，由董强教授团队完成的一项研究，纳入75例超早期缺血性卒中患者，治疗前采血检测TK水平，所有患者均进行溶栓或血管内治疗，进行90 d改良Rankin评分（mRS评分），对入组患者结果与TK水平结合进行逻辑回归分析。结果显示，较高的基线TK水平与血管内取栓术（EVT）后良好的再灌注显著相关（图1）；更高的TK水平，降低缺血/再灌注损伤和死亡率，是独立的卒中预后指标（图2）。

图1 较高的基线TK水平与EVT后良好的再灌注显著相关

图2 更高的TK水平，降低缺血/再灌注损伤和死亡率

TK参与调节AIS多个病理生理过程，TK补充治疗提供全程代偿保护

缺血性卒中发生后，TK通道快速开启，通过KKS系统开启侧支。主要机制为脑损伤后释放的蛋白水解酶活化TK，TK水解低分子激肽原成为激肽、缓激肽，后者进一步激活B1和B2受体发挥保护作用。TK通过KKS途径产生的血管扩张作用可能有助于神经血管耦合（NVC）的加强和神经血管单元（NVU）的恢复。TK可减轻缺血性脑水肿进展，对pMCAO小鼠缺血性水肿有神经保护作用（图3）。48 h内是快速开启侧支、改善神经血管耦合的关键时点（图4）。TK 5 min开启侧支，快速改善脑血流，可减轻缺血/再灌注脑损伤，改善脑水肿，TK补充治疗为AIS发生发展及恢复提供全程代偿保护。

图3：左：pMCAO组11.7T MR的T2WI和DWI面积不匹配的代表性图像（从不匹配到匹配之间的时间作为时间窗，时间窗越长，说明血管源性水肿发生的越晚）；右：量化pMCAO及干预组（高剂量）不匹配时间窗，干预组较pMCAO延长，表明TK可延缓血管源性水肿出现的时间，延缓缺血性脑水肿的进展

图4 48 h内开始治疗

TK补充治疗改善神经功能，降低卒中复发风险

国外研究者视尤瑞克林为卒中治疗领域的“潜力股”，200多项研究证明其可以改善神经功能，降低卒中复发风险。

➤TK改善神经功能，对合并糖尿病的AIS患者获益更显著

尤瑞克林Ⅱb期及Ⅲ期临床研究共纳入645例发病48 h内急性轻、中度颈动脉系统首发性完全型血栓性脑梗死患者，通过21 d患者ESS的增分率和ADL评分进行疗效评价。结果表明，尤瑞克林较安慰剂组更好改善ESS和ADL，亚组分析显示尤瑞克林所有亚组患者均获益，但是合并糖尿病患者获益更显著（图5）。

图5 尤瑞克林较安慰剂组更好改善ESS和ADL，亚组分析显示尤瑞克林所有亚组患者均获益

➤TK补充治疗是AIS治疗的新热点，更好地降低卒中复发率

在澳大利亚12个中心展开的一项研究（ReMEDy研究）探索了DM199（重组TK）治疗AIS的安全性和耐受性。其Ⅱ期临床研究结果表明，DM199可提高AIS患者22%的极好结局，降低12%的死亡率，复发率仅2.2%。国内一项大规模研究（RESK研究）在探索TK治疗AIS患者的安全性及疗效方面也获得积极结果：74.4%的经治患者90 d mRS提示预后良好，90 d累积复发率仅为2.5%，与ReMEDy研究结果相当。DM199（重组TK）和尤瑞克林在卒中恢复方面展现出了潜在的“一流”改善。

内容来源： 中华医学会第二十五次全国神经病学学术会议，《组织型激肽释放酶与AIS相关性研究进展》学术报告.

编辑 | 谭静妮

审校 | 董晓慧