每年只需注射2次！FDA批准诺华全球首创siRNA降血脂新药

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12月22日，诺华宣布，美国FDA批准其同类首创（first-in-class）小干扰RNA（siRNA）药物Leqvio (Inclisiran)上市，每年只需注射两次，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的成人患者。

Leqvio是FDA批准的首款也是唯一一款用于降低LDL-C的siRNA药物，有望为美国80%他汀类药物治疗后LDL-C仍不达标ASCVD患者带来新的治疗选择。

在全球，心血管疾病是威胁人类健康的“第一杀手”，位居全球死因首位。高血脂是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一。长期持续暴露于高水平的LDL-C会使ASCVD风险增高，或可导致心梗、卒中等心血管事件的发生。50年的证据表明，有效且持续的LDL-C降低可改善心血管结局，LDL-C每降低1mmol/L，3年后ASCVD事件相对风险降低20%，随后每年降低1.5%。

目前，全球有超过1.35亿ASCVD患者，只有20%左右达到指南推荐的LDL-C控制目标水平。 现有他汀类疗法虽然在降低LDL-C方面效果显著，但他汀类药物在高剂量时会提高PCSK9蛋白的表达水平，一定程度上限制了它降低LDL-C水平的程度。抑制PCSK9的生物合成，能够更有效地降低血液中的LDL-C水平。

Inclisiran是一款first-in-class siRNA药物，能够与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。从而阻止PCSK9介导的与低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，使得能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。

Inclisiran此次批准是基于关键III期、安慰剂对照、双盲ORION（ORION-9、-10和-11）临床研究数据。研究结果显示，对于使用最大耐受剂量他汀类药物治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，Inclisiran可以达到52%的LDL-C下降。此外，Inclisiran在首次及第3个月初始治疗后，每年只需注射两次的给药方案，有望解决患者长期依从性困境。

今年9月诺华公布了ORION-9、-10和-11临床试验的两项汇总事后分析结果。研究表明，每年接受两次Inclisiran治疗，可以有效且持续地降低ASCVD两个亚组患者的LDL-C水平。这两个亚群分别为伴随脑血管疾病(CeVD)和多血管疾病 (PVD)的ASCVD患者。相关分析结果已在2021年欧洲心脏病学会年会(ESC)上公布。

安全性方面，在III期试验中，Inclisiran的耐受性良好。报告的最常见不良事件包括：注射部位反应、关节痛、尿路感染、腹泻、支气管炎、四肢疼痛和呼吸困难。其中，注射部位反应最为常见。这些不良反应通常是轻微的，无严重或持续性不良事件发生。

Inclisiran已于2020年12月率先在欧盟获批上市，截止目前已在全球50个国家获批。今年7月，Inclisiran首次登陆中国博鳌乐城，率先在海南博鳌乐城先行区完成首批患者注射。

诺华正在开展多项研究，以使Inclisiran成为ASCVD管理的标准护理方法。Inclisiran还将被开发用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)、心血管疾病患者的一级或二级预防。

此前，全球已有两款靶向PCSK9的药物获FDA批准上市，分别为赛诺菲/再生元的Praluent（阿利西尤单抗）和安进的Repatha（依洛尤单抗），前者于2015年在美国获批上市，是FDA批准的首个PCSK9抑制剂。对于Praluent，患者需要每两周注射1次。对于Repatha，患者需要每月注射1次。这不仅对患者依从性带来了挑战，也增加了患者的经济负担。根据各家公司财报披露，目前安进的Repatha占据较高的市场份额，达到71.1%。

诺华的Leqvio在美国的批准时间曾被暂时延迟，但是这款每6个月注射1次的siRNA疗法是降脂领域的重大突破，在生产成本和价格竞争上更有优势，市场表现值得期待。