中国首次！GIST研究入选2024 ASCO口头报告，为晚期患者带来新临床获益

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中国首次！GIST研究入选2024 ASCO口头报告，为晚期患者带来新临床获益

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整理 | 羊羊

对于不可切除胃肠道间质瘤（GIST），目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼为一线标准治疗方案，然而大多数患者会由于产生继发性KIT/PDGFRα突变而对一线治疗产生耐药性。在一线伊马替尼治疗失败之后，舒尼替尼，瑞戈非尼和瑞派替尼已分别被批准作为二线，三线和四线治疗药物。但是，III期研究显示临床获益有限，中位无进展生存期（PFS）仅为6个月左右，因此，目前仍然亟需一种耐受性好，且可有效抑制多种KIT/PDGFRα突变的药物。

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图1 李健教授于ASCO大会现场汇报

在近日召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，用于治疗晚期GIST的创新药NB003（AZD3229）相关I期研究入选大会口头报告。在此，医学界邀请到该研究汇报讲者北京大学肿瘤医院李健教授，对研究设计、结果以及我国GIST未来的治疗格局进行分享。

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NB003：针对多线治疗失败GIST患者

NB003是一种强效、选择性的KIT/PDGFRα小分子TKI，在临床前研究中对更广谱的临床相关的KIT/PDGFRα突变表现出比同类TKI更高的抑制活性，因此被设计用于抑制KIT/PDGFRα的原发性和获得性伊马替尼耐药突变。

该研究为全球同步开展的多中心、开放性、首次人体I期研究，研究对象是对伊马替尼治疗进展或不耐受的晚期GIST患者（pts）。患者口服NB003，每日2次（BID）。在确定最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）后，探索可能的二期剂量（RP2D），以确定RP2D。主要终点是安全性和耐受性。其他终点包括代动力学（PK）、疗效和ctDNA突变状态。

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图2.研究设计

截至2024年1月10日，42例患者（中位年龄55岁，范围33岁-81岁；69%男性；71.4% ECOG PS 1；69% KIT 第11外显子发生原发性突变；中位既往接受4次TKI治疗，范围2次-7次）入组剂量递增阶段试验。测试了7个剂量水平（DL），范围为3mg-40mg。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为无症状CPK升高（92.9%）、贫血（78.6%）、谷草转氨酶升高、面部水肿、白细胞减少（各占76.2%）、口周水肿（66.7%）、中性粒细胞计数减少（64.3%）等。

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图3.主要研究终点安全性数据

根据研究者的评估，在42例接受治疗的患者中，mRECISTv1.1证实的客观缓解率（ORR）为26.2%（11/42，95%CI，13.9%-42.0%），疾病控制率（DCR）为73.8%（31/42，95% CI，58.05%-86.15%）。此外在针对ctDNA外周血的初步分析中发现对于不同基因突变类型，尤其是不同耐药基因复合突变，NB003依旧有效。

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图4.次要研究终点疗效数据

NB003总体耐受性良好, 同时在多线治疗失败的GIST患者中，NB003显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。目前，NB003已确定推荐RP2D（20mg BID），并启动全球多中心剂量扩展队列研究，进一步探索安全性和疗效，期待未来NB003产生更多的循证医学证据，惠及更多GIST患者。

开发新型药物，解决耐药困境

在谈及我国晚期GIST治疗现状时，李健教授表示：“目前亟待满足的临床需求主要体现在两方面。”

KIT/PDGFRα突变GIST：耐药困境如何破局？

正如目前NB003研究所探索的，针对常规KIT/PDGFRα突变GIST患者，“耐药之后怎么办？”是目前GIST治疗领域内备受关注的问题。对此，李健教授提到：“我们知道在过去的几年中，舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼等药物相应地解决了部分GIST患者的耐药问题。然而瑞派替尼治疗后依然会出现耐药，同时瑞派替尼针对部分基因类型的患者治疗效果并不佳，这就意味着后线治疗依然还需要新药物的开发。目前在研的药物除了NB003，还包括IDRX-42、PLX9486等，都在做针对后线治疗的研究。”

KIT/PDGFRα野生型GIST：有效药物如何开发？

对于KIT/PDGFRα野生型GIST患者，由于驱动基因不明，或即使明确驱动基因却仍旧缺乏有效的治疗药物。如何寻找开发新型有效药物，填补这一领域的巨大空白，是未来我们需要努力探索的。恰好在今年ASCO大会上，来自中山大学肿瘤防治中心邱海波教授团队的一项研究入选了大会Oral Abstract Session，公布新型药物olverembatinib（HQP1351）在对TKI耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST患者和副神经节瘤患者中的疗效结果，值得我们期待。

基础研究走向临床实践，路虽远，行则至

针对目前国内GIST治疗困境，李健教授团队也进一步确定了NB003未来探索与努力的方向。首先是在扩展研究中进一步确定药物安全性情况、主要不良反应等，确定其治疗时机从而发挥最佳疗效。推动药物从基础研究走向临床实践，为未来的临床注册与上市奠定基础。

除此之外，李健教授团队还开展了一些研究者发起的研究项目，如目前正在尝试使用免疫治疗联合TKI治疗特殊类型GIST患者；以及推进国外领域新药在国内的临床试验与探索性研究等，以助力中国患者获得更多更有效的新药物。

在访谈的最后，李健教授向我们表示：“今年是中国GIST相关研究第一次入选ASCO口头报告，它代表着来自中国的研究者有机会走向国际舞台，也代表着中国GIST研究获得了国际领域内同仁的认可。这是一个令人激动的时刻，我们也期待未来能有机会开展更多有质量的新药研究，给患者带来更多的治疗机会。”

专家简介

李健教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博导，GCP中心副主任。
致力于消化道恶性肿瘤精准药物治疗、多学科综合治疗与抗肿瘤新药新技术研发。
兼任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、中国抗癌协会大肠癌专委会常委、CSCO大肠癌专委会常委、CSCO胃肠间质瘤副主委等学术团体任职。
主持或作为课题骨干负责科技部重大专项“结直肠癌精准治疗”子课题、科技部重大新药创制平台建设课题、国自然面上项目。获得中华医学会科技奖一等奖与中国抗癌协会科技奖一等奖。
在Nature Medicine、Journal of Hematology & Oncology、Clinical Cancer Research等杂志发表研究SCI论文70余篇。

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责任编辑：Sheep

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