局部切除对高危T1型结直肠癌患者预后的影响

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编者按：T1型结直肠癌（CRC）是一种浸润性结肠和直肠癌症，大约0.2%~2.0%的结直肠息肉在内窥镜切除后被诊断为T1型CRC。尽管内窥镜诊断和病理检查方面取得了进展，但对于T1型CRC的最佳治疗方案的选择仍具挑战性。局部切除术（LE），如内镜切除术或经肛门切除术，通常作为T1型CRC的主要根治性治疗方法。然而，约有10%的T1型CRC病例存在淋巴结转移，可能需要额外的肠切除和淋巴结清扫。尽管T1型CRC的风险分类指南被广泛应用，但对高危T1型CRC患者是否需要额外手术仍存在争议。

本研究旨在验证省略额外侵入性治疗对高危T1型CRC患者的影响，并开发了一种新的列线图作为日本患者队列中淋巴结转移的预测工具。研究利用来自日本CRC专科机构的真实世界数据库，探索LE后省略额外手术对高危T1型CRC患者预后的影响。

T1结直肠癌的诊断和治疗

在日本癌症结肠直肠学会（JSCCR）-T1研究中，根据内窥镜的检查结果，对于建议进行内镜切除术并诊断为浅表性CRC的患者[1]，应满足以下标准：

（1）无淋巴结转移嫌疑；

（2）通过整体息肉切除术、内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）技术可切除肿瘤；

（3）在>1000 μm的深度处没有黏膜下层浸润的怀疑。

对于位于直肠下部且符合上述标准的肿瘤，有时会选择手术经肛门切除术。对于不符合标准的患者，建议先进行D2淋巴结清扫术，然后再进行肠切除术。

根据JSCCR指南[2]，对于接受内镜切除术或经肛门切除术治疗的患者，应对LE的所有载玻片进行标准化评估，报告机构在常规诊断病理学实践中的每个高危因素。如果病理检查显示垂直切缘呈阳性，则认为可进行额外的肠道切除术，并进行D2淋巴结清扫术。

此外，如果在切除标本的组织学检查中观察到以下情况，则应考虑将肠切除术和淋巴结清扫术作为附加治疗：

（1）黏膜下层深度达到>1000 μm；

（2）存在血管侵犯（LVI）；

（3）存在低分化/印戒细胞/粘液性腺癌；

（4）肿瘤出芽等级≥2级。

随访和生存

JSCCR指南建议[2]，在患者经历局限性CRC根治性治疗后，都应进行常规监测以防复发。T1型CRC的监测包括体格检查和实验室数据的收集，包括肿瘤标志物，例如癌胚抗原和碳水化合物抗原19-9（CA19-9）水平，前3年每3个月一次，后2年每6个月一次，以及每6个月对胸部、腹部和骨盆进行一次CT检查，持续5年。

其中，生存时间定义为从原发性LE到每个事件的时间。局部区域复发的累积风险计算为局部区域复发的时间，包括腔内和肠系膜淋巴结复发。总体复发的累积风险计算为任何复发的时间。癌症特异性生存期（CSS）计算为因CRC死亡的时间，总生存期（OS）计算为任何原因导致的死亡时间。

研究结果

对于LE+手术组1477例患者和LE单独组480例患者，由于额外手术的决定是基于复发风险和患者耐受性，患者特征存在显著差异。因此，使用倾向评分（PS）匹配方法来调整这些患者的基线特征。　

在多变量logistic回归分析中，使用年龄、性别、肿瘤位置、大体外观、肿瘤大小、组织学、黏膜下浸润深度、LVI、出芽、水平边缘和垂直边缘作为协变量来估计PS。在整个队列和PS匹配队列中，LE+手术组和单独LE组在年龄、大体外观、肿瘤大小、组织学、SM浸润深度、LVI、出芽和危险因素数量方面存在显着差异。

为了调整这些差异，进行了PS匹配。在PS匹配队列中，LE+手术组的SM浸润的中位深度为2000（1250～3000）μm，LVI为33.7%，出芽2/3级为15.7%，阳性或不确定的垂直切缘为16.5%。对于单独使用LE组，SM浸润的中位深度为2000（1100～3000）μm，LVI为33.7%，出芽2/3级为14.0%，阳性或不确定的垂直切缘为18.0%。根据JSCCR指南，LE+手术组和LE单独组分别有59.1%和64.1%的患者只有一个危险因素，这些患者中有46.6%和49.1%具有与浸润深度相关的风险，且两组间无显著差异。

（1）病理性淋巴结转移和复发

整个队列和PS匹配队列的淋巴结转移和复发细节（见表1）。PS匹配后，LE+手术组中401例患者中有6例（1.5%）观察到腔内残留癌。LE+手术组的详细手术包括399例内镜切除术（13例息肉切除术、196例EMR、144例ESDs和46例未知）和2例经肛门切除术。在EMR中，有4例（196例患者中有2.0%）发现腔内残留癌，在ESD中有1例（144例患者中有0.7%），在未知情况下有1例（46例患者中有2.2%）。PS匹配后，LE+手术组中31例（7.7%）患者观察到区域淋巴结转移。

表1.　整个队列和PS匹配队列的淋巴结转移和复发

LE+手术组复发的中位随访为63.7（56.6～75.6）个月，显著长于LE单独组的60.1（22.6～76.2）个月（P<0.001）。LE+手术组中401例患者中有4例（1.0%）观察到局部区域复发；该数字显著低于单独使用LE组中401例患者的12例（3.0%）（P=0.043）。复发模式方面，LE+手术组和单独LE组分别有3例（0.7%）和8例（2.0%）患者出现腔内复发，肠系膜淋巴结复发分别有1例（0.2%）和6例（1.5%），5例（1.3%）和7例（1.8%）患者分别出现远处复发，两组间差异无统计学意义。

LE+手术组局部复发的累积风险显著低于单独使用LE组，在PS匹配后（5年：1.1% vs．　4.1%，P=0.017）（见图1A）。LE+手术组的总复发累积风险低于单独使用LE组，但两者间差异无统计学意义（5年：5.5% vs．　2.4%，P=0.061）（见图1B）。

图1.　倾向匹配队列（n=802）的局部复发（A）和总体复发（B）以及CSS（C）和OS（D）的累积风险

（2）癌症特异性生存期和总生存期

LE+手术组的中位随访期为64.0（58.6～76.4）个月，匹配后显著长于单独LE组的60.7（25.5～76.7）个月（P<0.001）（表1）。LE+手术组和LE单独组的401例患者中分别有1例（0.2%）和5例（1.2%）死于原发性CRC，分别有21例（5.2%）和35例（8.7%）患者死于其他原因。

在匹配后，LE+手术组和单独LE组的癌症特异性生存（CSS）发生率存在显着差异，但两者都令人满意（5年：97.9% vs．　99.7%，P=0.048）（见图1C）。LE+手术组的总生存（OS）率显著高于单独LE组（5年：88.5% vs．　94.5%，P=0.002）（见图1D）。

小结

首先，JSCCR建议进行相应的额外手术。然而，研究基于这一背景，淋巴结转移的发生率约为10.3%至14.0%，这表明许多患者最终接受了不必要的侵入性手术[3-5]。

此外，这项研究也调查了LE后接受或未接受额外手术治疗高危T1型CRC患者的长期结局。在大约5年的随访中，未接受额外手术的患者中有3.0%被诊断为LE后局部复发。尽管复发的累积风险和癌症特异性死亡率存在显著差异，但未额外手术的患者复发的肿瘤事件数和癌症死亡率低于区域淋巴结转移率的预期。同时，未进行额外手术的患者的总生存率明显低于接受额外手术的患者。无论是否存在额外手术，癌症特异性生存期都是令人满意的。

参考文献：

1、Ouchi A, Komori K, Masahiro T et al. How Does Omitting Additional Surgery After Local Excision Affect the Prognostic Outcome of Patients With High-risk T1 Colorectal Cancer? Ann Surg. 2024 Feb 1;279(2):290-296.

2、Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2012;17:1–29.

3、Yoda Y, Ikematsu H, Matsuda T, et al. A large-scale multicenter study of long-term outcomes after endoscopic resection for submucosal invasive colorectal cancer. Endoscopy. 2013;45:718–724.

4、Tamaru Y, Oka S, Tanaka S, et al. Long-term outcomes after treatment for T1 colorectal carcinoma: a multicenter retrospective cohort study of Hiroshima GI Endoscopy Research Group. J Gastroenterol. 2017;52: 1169–1179.

5、Kawachi H, Eishi Y, Ueno H, et al. A three-tier classification system based on the depth of submucosal invasion and budding/sprouting can improve the treatment strategy for T1 colorectal cancer: a retrospective multicenter study. Mod Pathol. 2015;28:872–879.