近三成的「咳嗽变异性哮喘」可在数年内进展为典型哮喘？

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在第十四届中国咳嗽论坛暨第十五届全国慢性咳嗽与疑难少见病因学习班上，来自中国、英国等国内外的咳嗽和相关领域的顶级专家为参会代表奉献了精彩的报告。其中咳嗽变异性哮喘（CVA）专场是本次大会的亮点专场，来自上海同济医院的邱忠民教授、余莉教授，广州呼吸健康研究院赖克方教授、陈如冲教授，新桥医院王长征教授，华西医院王刚教授，沈阳军区总医院陈萍教授、南方医院蔡绍曦教授及中日友好医院苏楠教授齐聚本专场，参与热烈的学术探讨。本文撷取大会相关亮点以飨读者。

定义的变化与差别

从1970年Stanescu等首次报道以咳嗽为主诉的哮喘，到1981年Irwin等正式提出CVA的概念并发现CVA是慢性咳嗽的常见病因，再到我国2005年颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》中统称为「咳嗽变异性哮喘」，实现了与国际命名接轨。我们在2006年的广州单中心及2013年全国多中心调查发现CVA亦是中国慢性咳嗽人群的最常见病因[1, 2]。横跨近半个世纪的时间，我们对CVA的认识越发清晰。

图片：引自上海同济医院余莉教授的PPT

需指出的是，美国（ACCP），欧洲（ERS），日本和韩国等咳嗽指南定义的CVA是以慢性咳嗽为唯一症状的特殊类型的哮喘[3-6]，而中国咳嗽指南定义的CVA则是指「以慢性咳嗽为主要或惟一症状的特殊类型哮喘」[7]。虽然CVA因咳嗽而就诊，然而在临床实践中若仔细询问病史，常能发现不少患者在剧烈咳嗽或者夜间咳嗽时还是伴有些许的喘息。若CVA的诊断强调咳嗽为唯一症状或在日本咳嗽指南强调「听诊未问及哮鸣音」，都是不确切的，这会导致这小部分的CVA无法得到合适诊断。因此中国咳嗽指南从临床实际出发，提出「以慢性咳嗽为主要或惟一症状」。

欧美虽认可CVA，但仅作为哮喘性咳嗽的部分，不特别强调其特殊性。甚至ACCP和ERS咳嗽指南没有提出明确的CVA诊断标准，其诊断流程亦没有特别强调CVA。与之不同的是，中国和其它东亚国家重视CVA。中、日、韩三国的咳嗽指南的诊断流程中，均强调CVA。中国咳嗽指南CVA的诊断标准是慢性咳嗽为唯一或主要症状；存在气道可逆性证据（支气管激发试验阳性，或平均峰流速变异率>10 % ，或支气管舒张试验阳性）；及抗哮喘治疗有效。此外，日本及中国2009版的咳嗽指南中还包含了「对支气管舒张剂治疗有效」的诊断标准。然而我们团队的研究及邱忠民教授团队的研究结果均显示近三分之一的CVA患者可以对支气管舒张剂无效[8, 9]，因此在中国2015版咳嗽指南在修订时，在与专家组多次讨论后最终把该标准删除。

发病机制

CVA的发生机制还不十分清楚，可能与气道高反应性、神经机制、多种细胞参与的气道慢性炎症有关。相较典型哮喘， CVA之所以仅出现咳嗽而无明显喘息，目前认为主要有以下原因：①CVA咳嗽敏感性相对较高；②CVA气道反应性较哮喘低；③CVA喘鸣域值较典型哮喘高，其需更大程度的刺激才能生产气道痉挛和喘鸣；④ CVA炎症强度轻微，炎症仅累及中央气道，「咳嗽受体」主要分布在大气道，炎症介质的化学刺激作用于大气道的咳嗽受体，进而表现以咳嗽为主。然而既往亦有研究发现CVA炎症亦累及全气道[10]。

气道炎症评估

评估CVA气道炎症最直接的方式是诱导痰或肺泡灌洗液的细胞学，然而诱导痰技术普及度有限及支气管镜检的有创性等特征，要求其他简单、无创的检查以替代它们去评估气道炎症。既往研究发现呼出气一氧化氮（FENO）与气道嗜酸粒细胞性炎症及气道高反应性中等相关。我们既往研究发现高FENO（>=31.5ppb）提示CVA可能性大，但其敏感性中等[11]。近年的系统回顾亦发现单独的FENO检测对于预测哮喘患者嗜酸粒细胞增高易造成假阳性/假阴性，FENO对CVA仅具有中等的诊断价值，FENO在非嗜酸粒细胞型CVA的诊断价值较低[12, 13]。目前来说，FENO适用于辅助诊断，需要联合临床症状、其他检查指标来综合对CVA进行诊断。上海市第一人民医院的研究团队发现FENO联合肺通气指标FEF25%-75%预测慢性咳嗽患者有无气道高反应性能力更强[14]。此外，FENO是目前反应抗炎效果的敏感指标之一。基于FENO水平管理哮喘患者抗炎药物的使用可以降低激素使用量，且在急性发作率上与维持治疗组比较是非劣效的，然而其是否适用于CVA的管理，则需要进一步的研究。

治疗及预后

很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘症状。既往有小样本的回顾性研究报道近三成的CVA可在数年内进展为典型哮喘[15]。因而，CVA的治疗目标除了缓解咳嗽症状，更需要抑制复发进展。目前CVA治疗原则和典型哮喘相同，各国指南均首推荐ICS，只是次推荐上有些许不同。下面的表格引自邱忠民教授在本次会议汇报CVA治疗的相关内容，其很好的把各指南治疗差异进行了总结。然而目前关于CVA治疗预后的研究匮乏，CVA最佳治疗时长尚缺乏高质量的循证医学证据。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1. 赖克方, 陈如冲, 刘春丽, 罗炜, 钟淑卿, 何梦章, 李德容, 钟南山. 不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立. 中华结核和呼吸杂志 2006(02): 96-99.

2. Lai K, Chen R, Lin J, Huang K, Shen H, Kong L, Zhou X, Luo Z, Yang L, Wen F, Zhong N. A Prospective, Multicenter Survey on Causes of Chronic Cough in China. CHEST 2013: 143(3): 613-620.

3. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2006: 129(1 Suppl): 75S-79S.

4. Morice AH, Fontana GA, Belvisi MG, Birring SS, Chung KF, Dicpinigaitis PV, Kastelik JA, McGarvey LP, Smith JA, Tatar M, Widdicombe J. ERS guidelines on the assessment of cough. EUR RESPIR J 2007: 29(6): 1256-1276.

5. Rhee CK, Jung JY, Lee SW, Kim J, Park SY, Yoo KH, Park DA, Koo H, Kim YH, Jeong I, Kim JH, Kim DK, Kim S, Kim YH, Park J, Choi EY, Jung K, Kim HJ. The Korean Cough Guideline: Recommendation and Summary Statement. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2016: 79(1): 14.

6. Kohno S, Ishida T, Uchida Y, Kishimoto H, Sasaki H, Shioya T, Tokuyama K, Niimi A, Nishi K, Fujimura M, Matsuse H, Suzaki H. The Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough. RESPIROLOGY 2006: 11 Suppl 4: S135-S186.

7. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(草案). 中华结核和呼吸杂志 2005(11): 6-12.

8. Lai K, Yi F, Han L, Liu B, Zhang X, Xue Y, Luo W, Chen Q. Response to bronchodilator and clinical, pathophysiological features in patients with nonasthmatic eosinophilic bronchitis. The Clinical Respiratory Journal 2020: 14(3): 242-249.

9. 李馨, 余莉, 魏为利, 吕寒静, 邱忠民. 支气管扩张剂治疗有效和无效咳嗽变异性哮喘的比较研究. 同济大学学报（医学版） 2011: 32(1): 95-100.

10. Niimi A, Amitani R, Suzuki K, Tanaka E, Murayama T, Kuze F. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma. EUR RESPIR J 1998: 11(5): 1064-1069.

11. Yi F, Chen R, Luo W, Xu D, Han L, Liu B, Jiang S, Chen Q, Lai K. Validity of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Diagnosis of Corticosteroid-Responsive Cough. CHEST 2016: 149(4): 1042-1051.

12. Song WJ, Kim HJ, Shim JS, Won HK, Kang SY, Sohn KH, Kim BK, Jo EJ, Kim MH, Kim SH, Park HW, Kim SS, Chang YS, Morice AH, Lee BJ, Cho SH. Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough: A systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2017.

13. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, Sterk PJ, Bel EH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015: 3(4): 290-300.

14. Bao W, Zhang X, Lv C, Bao L, Yin J, Huang Z, Wang B, Zhou X, Zhang M. The Value of Fractional Exhaled Nitric Oxide and Forced Mid-Expiratory Flow as Predictive Markers of Bronchial Hyperresponsiveness in Adults with Chronic Cough. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2018: 6(4): 1313-1320.

15. Matsumoto H, Niimi A, Takemura M, Ueda T, Tabuena R, Yamaguchi M, Matsuoka H, Hirai T, Muro S, Ito Y, Mio T, Chin K, Nishiyama H, Mishima M. Prognosis of Cough Variant Asthma: A Retrospective Analysis. J ASTHMA 2009: 43(2): 131-135.

作者简介

赖克方

广州医科大学附属第一医院；广州呼吸健康研究院；呼吸疾病国家重点实验室 临床实验部主任。呼吸疾病国家重点实验室慢性咳嗽学组组长，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会副主任，中国研究型医院学会环境医学分会副会长，中国医促会胃食管反流病学分会副主委，中国咳嗽联盟主席，中国首部咳嗽指南的起草者，美国胸科医师学会（ACCP）咳嗽指南专家组成员，欧洲呼吸协会（ERS）慢性咳嗽指南专家组成员，ERS咳嗽联盟国际顾问，ERJ Open Res副主编，20余种SCI杂志和国内杂志编委和审稿专家。先后负责国家重大科技计划、国家自然科学基金课题等20余项。在AJRCCM,ERJ, Chest等国内外杂志发表论文200余篇，主编《慢性咳嗽》专著，参编专著12部，申报国际国内专利10余项。

本文完

排版：Jerry