揭开复杂行为的神经生物学秘密

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研究院教授安·格雷比尔改变了我们对脑部一个“原始”区域的认识。

安·格雷比尔

我们的健康和幸福很大程度上取决于我们自身的行为：运动和饮食是否恰当；以乐观还是悲观的心态做抉择；积极追求目标还是保持现状。但即使是最好的、自觉的意图也不总是会转化为我们想要的行动。神经科学家正日益多地发现（甚至开始操纵）那些将思想和感受转化为行动的脑活动。这类研究带来了一种诱人的可能性：我们将找到治疗情绪失调、焦虑、强迫症、上瘾等病症的确切疗法。

安·格雷比尔教授（Ann Graybiel，麻省理工学院71届博士毕业生）就走在这类研究的最前沿。她从事科研50多年，大部分时间都在试图理解脑部一套看似不起眼的结构“基底核”。这个位于脑深部的区块曾被认为只是用来帮助控制运动的，但人们如今相信它在我们学习、处理情感、决策和养成习惯中发挥了根本作用。格雷比尔的实验室所完成的研究在这种认识改变中起到了不小的作用。

她的研究揭示了和运动障碍、精神疾病相关联的脑活动模式。比如，她近来的研究用光控制单个脑细胞，显示关闭部分这类脑活动能够控制习惯养成和悲观决策。虽然这种被称为“光遗传学”的技术仍然只是一种研究工具，但格雷比尔确信这类技术进步会带来新的疗法，而了解脑部这类深度模式对每一个疑惑“我为何这么做？”的人也会有重要的意义。

“这对于日常生活来说真的很重要，在社交和社会的层面也是，”格雷比尔说。她是麻省理工学院麦戈文脑科学研究院（McGovern Institute for Brain Research）的研究员、脑与认知科学系（Department of Brain and Cognitive Sciences）的一员。“我们人类需要理解关于我们自己的这一点。”

新的脑架构

很久以来，有一件事阻碍了脑研究：在回答思想、记忆和决策是怎么回事这些宏大问题时，我们的技术十分匮乏。但如今，脑研究这个领域开始复兴，因为技术提供了新方法来研究细胞之间和不同脑区域之间的通信模式。科学家在操控复杂行为的能力上取得了令人震惊的突破。而格雷比尔对于基本脑结构的早期基础性发现是这些突破的奠基性工程之一。

格雷比尔于1942年出生在波士顿，在佛罗里达的彭萨科拉（Pensacola）长大。那个时候，9年纪的女孩们都在学针线活而不是科学。格雷比尔在首都华盛顿念完寄宿学校，到哈佛大学研读化学和生物，然后来到麻省理工学院。在这里，由汉斯-卢卡斯·托伊贝尔（Hans-Lukas Teuber）创建的心理系就像一块磁石一样吸引着神经科学的先驱们。

在那时也就是六十年代末，科学家们正在展开里程碑式的实验，描绘脑部管理视觉和触觉的系统是如何组织构造的。“那时候研究脑的技术是那么贫乏，”格雷比尔说，“但那是个非常激动人心的时期。”科学家开始在动物的脑细胞中测量电信号，勘察新皮质的组织方式。新皮质是脑部的包裹式外皮层，负责认知和有意识的思考等更高级的功能。

格雷比尔于1971年获得博士学位，两年后加入麻省理工学院的教师队伍，专门研究脑结构解剖。她是伟大的神经解剖学家瓦勒·瑙塔（Walle Nauta）的弟子，在这类研究上得心应手。瑙塔研发的特别染料涂在人和动物的脑组织上，追踪脑纤维如何相互连接。格雷比尔说，这是一种“从审美上来说赏心悦目的工程”，“脑部恰恰是非常美的。它不是一定会好看，但却恰好是这样。”

大部分这种染料都设计用来显示细胞的物理特性，但格雷比尔发展出了全新的染料，能显示细胞用于通信的化学物的位置，从而创造出一幅化学活动的地图。

这种方法被证明在揭示脑组织构成上是有用的。在某些部位，这种组织方式一目了然，比如新皮质就很迷人，因为它包含了神经元精确排布的多层结构，从中可窥见其功能的复杂性。而另一些区域乍看很混乱。“它真是太棒了，”格雷比尔提到新皮质，“然后你再往下看，那里有一个巨大的神经元球体，它显然不是很优美地组织起来；它看起来不怎么样，但很大。”这包巨大的脑组织就是纹状体，它是基底核的一部分，被视为脑部更原始的部分。

不过，当格雷比尔把化学染料涂到这些看起来像是均质体的纹状体上时，一种组织原理突然呈现出来。这个纹状体的细胞是以化学上完全不同的区块排布的。她把这些区块称作“纹状小体”（striosome）。这一发现揭示了一种理解脑结构的新方法：通过细胞的化学活动而非形状或位置去理解。纽约大学神经生物学家保罗·格利姆彻（Paul ­Glimcher）从格雷比尔的研究中受到启发，他称她对纹状体结构的探索是传统脑解剖中“最后一个英勇的神经解剖学项目”。

解码“马赛克团”

格雷比尔最终发现，纹状体要比人们所以为的有趣得多。她的整个科研生涯都在试图理解这个部分，以及由纹状体充当中心的神经电路。当她刚开始这类研究时，人们已经知道纹状体和运动障碍有关，比如，帕金森病是由于向纹状体提供多巴胺的脑细胞死亡所引发的。自那时起，人们就把纹状体和一系列迷人的脑功能联系起来，比如动机、奖励、习惯的形成、决策等。

在格雷比尔看来，她在纹状体中发现的组织结构是理解其运作方式的关键。“想像一下最美的马赛克……纹状体就是这样，”她说，“只不过它是三维的。”组成这团马赛克的“瓷砖”就是化学上明确区分的纹状小体。单个纹状小体和其周围的细胞基质看来组成了不同的“瓷砖”或模块群，和脑部的不同区域相连接。

有一点很明确：纹状体中含有一些信息中心，它们把位于纹状体上方的新皮质中的区域和位于下方负责情感和情绪的区域连接起来。近年来，格雷比尔的实验室已经有了关键性发现显示这些区域间如何通信，以及这类通信在决定采取何种行为中扮演的角色。她相信，纹状体的模块结构组织信息的方式和层状皮质非常不同。她日益认为纹状体是一个学习设备：它从脑部其他区域收集信息，由此我们得以学会迅速选择执行何种行为，到最后以直觉的方式行动。

纹状体的部分区块参与了学习、规划、期待奖励、做出有关事物是正面或负面的价值判断。其他区域让我们可以形成习惯，这似乎涉及另一种脑功能：我们不是在积极期待或做判断，而是在自动执行一个先前习得的脚本。

格雷比尔的实验室探索了这些过程以及它们如何相互影响。其中一项研究由雨森研一（Kenichi Amemori）领导，探索了皮质中某块看来和纹状体有通信并且和焦虑、抑郁相关的区域。当动物们面对一项同时带有负面（向它们喷气）和正面结果（给它们一种食物）的任务时，刺激这个区域会让它们更可能做出避开负面后果的行为，即使这意味着错过奖励，这就反映出一种悲观决策的倾向。研究人员可以给动物们喂食一种抗抑郁药来屏蔽这种倾向。雨森的研究显示，一条独立的脑电路控制了这种悲观决策，他正在调查另一条电路，认为它可能控制了假定正面后果的决策，这挑战了认为评估代价和利益是一个单一的、一元化过程的传统观点。

格雷比尔认为，这类发现能够鉴定出哪些脑电路负责基于后果好或坏的判断的高度情绪化决策。“我们的情感世界往往非常丰富，但我们不得不做出某些‘基于直觉’的决策，”她说。换言之，复杂的情感和认知必须合并为一个简单的“是”或“否”。她想弄明白是什么激发了这种决策，以及为何在某些精神错乱中这种情感评估出了差错。

另一项研究揭示当我们预期自己距离某种奖励有多远时多巴胺发挥的作用。研究生马克·豪（Mark Howe，麻省理工学院13届博士毕业生）观察在迷宫中跑动的老鼠发现，随着老鼠靠近它们的目标，它们纹状体中排放的多巴胺的量慢慢增多。当老鼠们预期更大的奖励，或者距离目标更遥远时，这些多巴胺的存储量更多。由此可见，多巴胺可能有助于维持达到目标的动力。

从决策到习惯

目标、动机和价值帮助我们选择行为，但习惯性行为却是从根本上不同的一种行为。格雷比尔说，当一个人头几回吸烟时，“所有步骤都是出于意愿——他们在尝试。”但当吸烟变成习惯时，吸烟的每一步——从烟盒中取出一支烟、点燃它、吸一口——变成了一种根深蒂固的行为。“即使你不是真的想吸，也很难不吸，”她说。

同样的现象存在于实验室的动物身上。她的团队训练老鼠在一个简单的T字形迷宫中跑动，当它们对两种不同的音调做出左拐或右拐的反应时就奖励它们。最后，老鼠的这种行为变成了习惯：即使不给它们奖励，或者把这种奖励变成负面的（本来一直奖励给它们的巧克力上现在涂上了一圈味道恶劣的化学物），它们还是会左拐或右拐。当老鼠刚开始认识迷宫环境时，它们纹状体中的神经元在整个跑动过程中都在放电。但当跑动路线变成习惯时，这种模式发生了变化：神经元行为主要在任务的开始和结束时形成尖峰。这显示，习惯是连接的行为序列，它们被存储为容易获得的“块状物”，不需要每一步都思考就可以执行。

在用光遗传学研究复杂行为的领域，格雷比尔的实验室也走在前面。这种技术让科学家可以用光照来精确关闭或激活自由行动中的动物的部分脑区域，开辟了行为研究的新方法。现任达特茅斯大学助理教授的凯尔·史密斯（Kyle Smith）在博士后阶段领导了一项研究，通过在老鼠跑动时关闭其脑部被称为边缘皮层的部分（皮质中和纹状体通信的区域之一），打破了老鼠在迷宫中的跑动习惯。这显示即使是最自动化的任务也直接受控于脑部的决策中心。后来，史密斯和格雷比尔共同开展的一项研究发现，关闭边缘皮层本身就能够阻止老鼠形成行为习惯。

格雷比尔及其同事去年在《科学》（Science）杂志上发表的论文探讨了习惯养成的负面部分：强迫行为。博士后埃里克·比尔吉埃（Eric Burguière）领导的团队研究了一种动物强迫症模型，使用一种经基因改造的老鼠，让它们缺失了一种和纹状体中的细胞通信相关的基因。研究人员在老鼠的脸上滴一滴水，老鼠会条件反射地把自己弄干净。研究人员会在每次滴水之后制造一种声音。通过反复操作这个过程，老鼠在每次听到这种声音后都会自我清理一番。经改造的老鼠和正常老鼠都养成了这个习惯，即在听到这种声音后自我清理。但是，正常老鼠会等到水真的滴下来后才做清理，而“强迫症”老鼠一听到声音就开始清理。当研究人员使用光遗传技术关闭了其皮质中和纹状体通信的光敏感细胞后，这种强迫症老鼠停止了强迫性自我清理的行为，改成等到水滴真的触到脸部后才做清理动作。

格雷比尔说：“现在我们想知道是什么启动了这种变得重复的过程。”她相信能够研发出新方法来治疗脑系统中的失调。比如，目前用于深度脑刺激的设备可以被调整，和那些释放药物的设备合并使用。或者，像光遗传学这种方法可以被用来安全地调节专门的脑电路。

远大抱负

格雷比尔已经获得了多项科学界顶级荣誉，包括2001年的国家科学奖章（全美最高科技奖项），并联合获得2012年卡夫利神经科学奖。2002年她获颁麻省理工学院的“詹姆斯·基利安教师成就奖”，一个由学校教师评选的杰出职业成就奖。她也因为对帕金森病的研究而获得诸多荣誉，包括在2006年被国家帕金森基金会誉为“哈罗德·戴蒙德教授”。

在就脑结构获得极具影响力的发现的几十年后，格雷比尔发现自己站在了关联脑活动和行为的研究的前沿阵地。她寻求和他人合作来掌握新工具，其中包括光遗传技术先锋人物、斯坦福大学的生物工程学教授卡尔·戴舍罗斯（Karl Deisseroth）。戴舍罗斯说，格雷比尔用光遗传学来研究行为的研究“是一个里程碑，帮助定义了这个领域”。

大部分实验室都精通某一套技术：一些运用分子生物学和遗传学，一些运用照影，一些分析脑电波，另一些记录脑部电信号。格雷比尔及其同事尝试过所有这些技术，他们寻求极具多样性的研究项目。“她总在自我革新，”纽约大学的格利姆彻说。他说，格雷比尔在动物生理学中的冒险把脑活动和某些行为相联系，这对于一个处于职业生涯中段的人来说极富野心。因为这是一个“困难得叫人痛苦的领域”，你需要养动物，训练它们执行复杂任务，建造高度敏感的电记录设备，还要分析大量数据。但是，他笑了起来，“格雷比尔可不是一般人。”

格雷比尔的远大抱负是她大而活跃的实验室的驱动力，但她也以平易近人的个性为人称道。格利姆彻记得，在一次神经科学会议中，自己的名字第一次和格雷比尔等几位重量级人物放在了一起，虽然自己更年轻，感觉有点像个暖场嘉宾。他说其他演讲者都很矜持，只有格雷比尔把手放在他胳膊上说：“我很喜欢你的论文。一起吃午饭吧，聊聊神经科学。”

虽然早年研究脑结构的工作取得了令人满意的成绩，但最让格雷比尔精神振奋的是为人们带来实际帮助的前景。（这种类型的工作似乎是她的家族事业：她的父亲是心脏病专家、研究科学家，她的哥哥是一名医生。）“到了最后，我们非常、非常希望这类发现会在临床医学中产生直接的影响力，”她说。比如，她的实验室曾和新西兰、日本的研究人员合作开展一次研究，在已经过世的亨丁頓舞蹈症（情绪失调）病人的脑部发现，其纹状小体中有不同寻常的严重退化，这显示在这些结构和情绪管理之间存在直接关联。而揭开有关习惯养成的不同步骤之谜可以导向治疗强迫症，或自闭症有时所伴有的强迫行为。

虽然格雷比尔已经拥有了足够多的荣誉，但她仍喜欢向前看。“部分时间我思考我们现在正在干的事，还有部分时间我在想，‘哦我们可以干干这个’，”她说，“我觉得我们好像刚刚才启程。”

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