免疫检查点抑制剂（后续简称”免疫治疗“）联合治疗如火如荼，2018年Tang et al 发表的文章指出，截止到2018年9月，共6大类3394个免疫治疗药物，2250项活跃的PD-1/PD-L1抑制剂联合研究 [1]。常用的联合方案比如化疗、放疗、抗血管治疗等之外，还有探索新型的联合方式，包括溶瘤病毒、肿瘤疫苗等等。

大中午悦然正在看这篇文献，某国内非著名专家发来一条微信帖子:“要想脑子好，吃某某少不了”…… What? 又想用养生类节目来毒害我缜密严谨的科学思维？不不不，任何事情换个角度想想看！脑洞大开的悦然左手端着咖啡，右手查了PubMed，突然发现有学者建议免疫检查点抑制剂可以和咖啡因联合治疗恶性肿瘤，或许是个未来的探索方向。Really?!

咖啡可以延年益寿？

国人爱喝茶，老外爱咖啡。2012年《新英格兰医学杂志》发表的大型队列研究证实，咖啡可以降低全因死亡 [2]，而且无论是普通咖啡，还是低因咖啡，都能观察到这种作用。

虽然这个研究中，喝咖啡 vs 不喝咖啡和肿瘤相关死亡之间无统计学差异，但咖啡因的抗肿瘤作用研究由来已久、机制纷繁复杂，在细胞周期、细胞凋亡、药物外排、肿瘤血管生成等各方面都有作用，和免疫治疗也有着丝丝缕缕的联系 [3]。

咖啡因提神醒脑还能调节免疫？

科研工作者更多需要咖啡因的“醒脑”作用，说白了就是占“腺苷（adenosine）”的坑。腺苷和咖啡因各长这样：

腺苷在身体里到处闲逛，结合到腺苷受体，我们就开始犯困了；而此时，如果咖啡因占了坑，作用与腺苷完全相反，脑垂体接收到神经元的信号，会命令肾上腺加速分泌肾上腺素，并从脂肪组织释放脂肪酸，提高多巴胺的分泌量，为身体提供能量。

（图片来自油管视频，正好印证了“脑洞大开”…）

咖啡因不仅有抗肿瘤机制，还有免疫调控作用。研究指出，免疫细胞杀伤肿瘤细胞的活性，受到腺苷影响很大 [4]。腺苷是肿瘤微环境中积累的重要调节性旁分泌和自分泌因子，它在细胞外空间的组成浓度较低，但在缺氧、缺血、炎症或创伤等应激条件下，其细胞外水平显著增加。在从细胞内释放到细胞外后，腺苷扩散到靶细胞的细胞膜，结合到特定的腺苷受体。腺苷受体包括A1, A2A, A2B和A3等不同亚型；在这些受体亚型中，A2A受体主要表达于T细胞表面 [5]。肿瘤微环境为低氧条件，腺嘌呤在肿瘤微环境中的累积增加，作用于不同免疫细胞的A2A受体，导致抗肿瘤免疫性降低。作为一种非选择性高亲和力（Kd=2.4 μM）的腺苷受体阻断剂，咖啡因通过结合这些免疫细胞上的A2A受体，增加细胞因子的产生，促进T细胞增殖，最终提高抗肿瘤免疫。

文章结尾正儿八经地推论：微摩尔级的咖啡因就可以促进抗肿瘤免疫，因此咖啡因和免疫检查点抑制剂的联合可能是一种新型的免疫联合策略。（文章作者的科学推论，非悦然杜撰）

免疫治疗探索早已涉及腺苷

科学家早已注意到腺苷和免疫治疗的相关性。CD73（胞外-5′-核苷酸酶）广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞表面，有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷。临床前模型证实，靶向CD73或者A2A受体都能增加抗肿瘤疗效。接受PD-(L)1抑制剂治疗后，观察到A2A受体、CD73的表达增加 [6]。

联合阻断腺苷受体和CD73的动物研究发表在2016年Cancer Cell杂志上，联合阻断可以显著延长小鼠生存期，减少肺转移灶发生 [7]。

如此看来，阻断腺苷带来的免疫调控作用，或许是咖啡因联姻免疫治疗的一座桥梁呢！

悦然的几点胡思乱想

在A2A受体阻断和CD73抑制剂临床试验数据成熟之前，患者一边接受免疫治疗，一边喝着咖啡，是不是1+1＞2？但咖啡虽好，不是谁都吃的消啊！NEJM那篇队列研究，每人每天要喝4杯以上，生存获益才有差异。对于很多中国人来说，一天要喝4杯咖啡的话，恐怕会：心慌手抖肌肉颤、恶心难受好半天… 没法儿，只能去心内科走一圈回来才能好好上班。而且杯子有大小，一杯到底是多少，或者说该摄入多少咖啡因才是免疫联合治疗的合适剂量，目前也不知道啊！

这里有个小小的tips：你去喝一杯星某某牌拿铁，中杯是1个shot，大杯和超大杯都是2个shots；而浓郁拿铁的话，中杯是2个shots，大杯和超大杯都是3个shots。所以类似的价格，想喝到更多的“咖啡因”，你选择什么？！来来来，give me a shot!

针对正常人群来个咖啡对于免疫功能的调控研究，无论是单臂还是对照，受试人群先领取一年的免费咖啡多好！某国内非著名专家指出，做这些研究的咖啡要根据“产地、品种、类型“做亚组预设分层分析，关键是标准化。哈哈，喝个咖啡也要如此复杂嘛，不过要喝就努力喝出新高度吧！

下期预告

茶叶是不是也有类似的抗肿瘤免疫作用呢？茶里面除了咖啡因，还有含有大量其他活性抗氧化和抗癌物质呢。国人应该感到暗暗欣喜了吧！下期我们来聊聊喝茶和免疫检查点抑制剂吧！

致 谢

感谢肖奎教授帮我审阅此文，并秉持着科学严谨认真治学的态度，居然找了一包（低因）速溶咖啡计算了咖啡因含量。

此文还要献给一日不喝咖啡全身乏力的徐嵩教授，感谢他“心灵泡在咖啡中”的人生梦想、“身体奋战手术室”的工作态度，以及“精神沉浸文献里”的不懈追求给了我这篇文章的启发。

参考文献：

1. Tang J, Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Neftelinov ST, Hodge JP, Lin Y. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(12):854-5.

2. Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med. 2012;366(20):1891-904.

3. Tej G, Nayak PK. Mechanistic considerations in chemotherapeutic activity of caffeine. Biomed Pharmacother. 2018;105:312-9.

4. Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC. Adenosine 5′-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation. Pharmacol Ther. 2006;112(2):358-404.

5. Olah ME, Stiles GL. Adenosine receptor subtypes: characterization and therapeutic regulation. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:581-606.

6. Willingham SB, Ho PY, Hotson A, Hill C, Piccione EC, Hsieh J, et al. A2AR Antagonism with CPI-444 Induces Antitumor Responses and Augments Efficacy to Anti-PD-(L)1 and Anti-CTLA-4 in Preclinical Models. Cancer Immunol Res. 2018;6(10):1136-49.

7. Young A, Ngiow SF, Barkauskas DS, Sult E, Hay C, Blake SJ, et al. Co-inhibition of CD73 and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses. Cancer Cell. 2016;30(3):391-403.